Ein Ludwig-Krebs-Studie analysiert hat, wie der Strahlentherapie verändert das Verhalten von Immunzellen, bekannt als Makrophagen gefunden in Glioblastom – (GBM) – Tumoren und gezeigt, wie diese Zellen können umprogrammiert werden mit einer existierenden Wirkstoff zum unterdrücken der unveränderlichen Wiederholung des aggressiven Hirntumor.
Led-Ludwig-Lausanne, Mitglied Johanna Joyce und veröffentlicht in der aktuellen Ausgabe von Science Translational Medicine, die Studie details wie die Strahlentherapie dynamisch ändert, gene expression Programme in zwei Subtypen von tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) und beschreibt, wie diese Veränderungen push-TAMs in einem Zustand, in dem Sie therapeutische Hilfe Beständigkeit und Wachstum. Joyce und Ihre Kollegen, angeführt vom ersten Autor Akkari Leila, die sich jetzt in den Niederlanden Cancer Institute, zeigen auch, dass die Kombination von Radiotherapie mit täglicher Gabe von einem Medikament, dass Ziele Makrophagen—inhibitor der Kolonie-stimulierender Faktor-1-rezeptor (CSF-1R)—kehrt, die transformation und dramatisch verlängert überleben im Mausmodell des GBM.
„Was diese präklinischen Daten sagen uns, dass für Patienten, die Strahlentherapie für das Glioblastom, Zugabe von CSF-1R-inhibition auf die Behandlung könnte den Effekt haben, die Verlängerung des überlebens“, sagt Joyce.
GBM-Patienten in der Regel überleben etwas mehr als ein Jahr nach der Diagnose, da der Krebs unvermeidlich Auftritt und in der Regel widersetzt sich mehreren Therapien. Aber es war nicht bekannt, ob die TAMs, die im Zusammenhang mit Krebs Zelle überleben und Resistenzen in einer Vielzahl von Tumorarten—Förderung der GBM Resistenz gegen ionisierende Strahlung, die Teil der standard-Pflege für die aggressiven tumor.
Zwei Typen von Makrophagen füllen Gliom-Tumoren. Ist das Gehirn residente Makrophagen oder mikroglia (MG). Der andere ist der Monozyten-abgeleitete Makrophagen (MDM), die Patrouillen der Körper, verschlang Krankheitserreger und tote Zellen, oder deren detritus, und der Initiierung von zusätzlichen immun-Reaktionen. Makrophagen können jedoch gedrängt werden, in einen alternativen Staat—oft als die M2-wie-Aktivierungs-Phänotyp—, in denen Sie Hilfe Heilung des Gewebes statt auf Bedrohungen reagieren. Viele Krebsarten Koax-Makrophagen in dieser alternative Phänotyp, die unterstützt tumor überleben und Wachstum.
Joyce und Ihr team fanden die beiden MG und MDMs Flut in GBM-Tumoren in Mäusen zu säubern zellulärer detritus nach einem ersten Kurs von Strahlentherapie. Aber wenn die Gliome, Rezidiv, interessanterweise, ist es MDMs, die überwiegen in der TAM-Populationen. Die Genexpressionsprofile dieser MDMs in bestrahlten Tumoren, jedoch ähnelt eher denen von MG. Sie fanden darüber hinaus, dass die beiden MDMs und MG in bestrahlten Gliome sind alternativ aktiviert in die Wunde-Heilung, Phänotyp und sezernieren Faktoren, die die stärken der DNA-Reparatur in den Zellen.
„Nicht nur wurden diese Makrophagen-Populationen ändern, aber, noch wichtiger ist, Sie waren nun in der Lage, Sie zu stören, die Wirksamkeit der Strahlentherapie, da Sie helfen könnten, Krebszellen Reparatur der DNA-Schäden, die es verursacht“, erklärt Joyce.
„So haben Sie das yin/yang-situation. Die Bestrahlung ist natürlich zerstört viele Krebszellen, aber es hat auch verursacht all diese Makrophagen zu eilen, in den tumor, um das Durcheinander aufzuräumen und, als Folge, haben Sie super-aktiviert zum erstellen einer permissiven Nische für die verbleibenden Krebszellen zu bilden neue Tumoren.“
Um zu sehen, ob abbauende MDMs speziell könnte umgekehrter Effekt, die Forscher behandelt die verschiedenen GBM-Maus-Modelle mit einem Antikörper blockiert den Eintrag von MDMs in das Gehirn. Aber das nur nominell verbessert das überleben in einem der Modelle.
Der Joyce-lab hat zuvor berichtet, dass die TAMs geschoben werden kann aus der Wunde-Heilung Phänotyp von CSF-1R-Inhibitoren, so dass Sie als Nächstes getestet, ob diese Strategie kann zu stärken die Wirksamkeit der Strahlentherapie.
Sie fanden, dass eine einzige, 12-Tage-Zyklus von CSF-1R-inhibitor-Behandlung nach Strahlentherapie verbessert die Initiale therapeutische Reaktion und verlängert die Mediane überlebenszeit von Mäusen, die von etwa drei Wochen über die moderate Erhöhung gesehen, die mit Strahlentherapie allein. Durch Kontrast, eine kontinuierliche, tägliche Gabe von CSF-1R-inhibition für mehrere Monate nach Strahlentherapie ergab die auffallendsten Ergebnisse, re-Programmierung der TAMs und dramatisch Verlängerung der medianen überlebenszeit.
„Wir haben etwa 95% der Mäuse überleben der gesamte Verlauf dieser sechs-Monats-Studie,“ sagt Joyce. Darüber hinaus Mäuse engrafted mit Patienten-abgeleiteten Tumoren zeigten eine erhöhte überlebensrate.