In den letzten Jahren ist die Aufregung stieg für eine vielversprechende Klasse von Medikamenten, die Arbeit nicht durch die Hemmung der Wirkung eines molekularen Ziel, als die meisten herkömmlichen Medikamente tun, sondern, durch die Nutzung der Zelle-recycling-system zu zerstören das Ziel. Allerdings sind diese ungewöhnlichen verbindungen, bekannt als molekulare Kleber degraders, wurden schwer zu finden und Ingenieur.
Jetzt ein Forscherteam um Forscher am Broad Institute von MIT und Harvard und dem Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research in Basel, Schweiz entdeckte neue molekulare Kleber degrader genannten CR8. Durch ZERLEGUNG der Einzelheiten CR8 den molekularen Wirkmechanismus, wie beschrieben in einem Papier veröffentlichte in der Natur, die Forscher zeigen, wie es möglich sein kann, zu bauen, mehr von dieser einzigartigen verbindungen, die als potenzielle Behandlungen für eine Vielzahl von Krankheiten.
„Wir haben gezeigt, dass es möglich ist, auf einem herkömmlichen kinase-inhibitor, und durch das anbringen einer bestimmten chemischen Gruppe, die verwandeln es in ein molekularer Klebstoff degrader“, sagte co-senior-Autor Benjamin Ebert, ein Institut Mitglied in der Breiten der Krebs-Programms und der Stuhl der Abteilung der Medizinischen Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute. „Dies bietet das Potenzial für die Schaffung von molekularen Klebstoff degraders für eine viel breitere Palette von therapeutischen Ziele, als wir ursprünglich erwartet.“
Wegwerfen, die Schloss und Schlüssel
Die meisten Medikamente verwenden Sie ein lock-and-key-Ansatz zur Ziel-Proteine, in der Regel Enzyme, durch die direkte Bindung innerhalb von verschiedenen grooves in the target-protein dessen Aktivität blockieren. Noch viele andere Arten von Proteinen, wie Transkriptionsfaktoren, die keine solche Bindungsstellen, die behindert Bemühungen um die Gestaltung Medikamente gegen diese traditionell als „undruggable“ zu erreichen.
Vor etwa sechs Jahren, Ebert und seine Kollegen zeigten, dass eine bekannte Myelom-Medikament, genannt Lenalidomid, arbeitet als molekularer Kleber degrader. Anstelle der direkten Bindung an seine Ziele, betreibt es heimlich, durch die Rekrutierung einer molekularen Maschine, die tags target-Proteine für Zerstörung in der Zelle. Diese Maschine, bekannt als E3 ubiquitin-ligase, legt ein kleines protein namens ubiquitin an dem unseligen Ziele, die dann abgebaut wird von der Zelle-recycling-system.
Identifikation molekularer Kleber degraders, Ebert ‚ s team, unter der Leitung von co-erste Autor Mikolaj Slabicki, ein Postdoc-Forscher an der Breite und dem deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, studierte Daten von mehr als 4.500 Drogen und verbindungen, die sich von der Breiten s Drug Wiederverwendung von Hub, eine Sammlung von verbindungen, die gezeigt haben, um sicher zu sein in den Menschen, darunter auch viele, die sind FDA-zugelassen. Die Wissenschaftler gekämmt durch diese öffentlich zugänglichen Daten zu ermitteln, Drogen, bevorzugt Krebszellen töten mit high-E3-ubiquitin-ligase Ebenen.
„Wir waren immer brainstorming im Labor, um herauszufinden, wie wir finden, mehr molekulare Kleber degraders“, sagte Slabicki. „Wir waren unglaublich glücklich, haben Zugang zu diesen großen, robusten datasets. Wir würden nicht gemacht haben, diese Entdeckung, ohne das dataset generiert am Breiten Krebs-Programm.“
Ein Weg zur Schaffung von mehr
CR8 ist eine Verbindung, die ursprünglich entworfen, um hemmen Enzyme, sogenannte cyclin-abhängige Kinasen (CDKs), die eine wichtige Rolle in der Kontrolle des Zellwachstums. Die Forscher verwendeten Ihre bioinformatischen Ansatz, um zu entdecken, dass CR8 ‚ s cell-killing-Aktivität korreliert mit einem Gehalt an einer Komponente des E3-ubiquitin-ligase-Komplex namens DDB1.
Das team fand heraus, dass CR8 tötet Krebs-Zellen durch Induktion des Abbaus von einem protein namens cyclin K, das ist ein verbindlicher partner, der einige CDKs, insbesondere CDK12. CR8 tut dies, indem Sie wie eine molekulare Kleber, Bindung CDK12-cyclin K, sowie die Rekrutierung von DDB1 und später in anderen teilen der E3-ubiquitin-ligase-Komplex, die Ergebnisse in der tagging von cyclin K für den Abbau.
Mitarbeiter vom Friedrich-Miescher-Instituts, einschließlich co-senior-Autor Nicolas Thomä und co-erstautoren Zuzanna Kozicka und Georg Petzold löste sich der Kristall-Struktur der wichtigsten Komponenten dieser CR8-induced-protein-komplexe, die enthüllt neue molekulare details über die Wechselwirkung zwischen allen eingeklebten Teile zusammen.
Die Boston und Basel teams schaute auf die Aktivität einer Droge, die strukturell ähnlich CR8 und gefunden, dass es nicht dazu führen cyclin K-Abbau. Der einzige strukturelle Unterschied zwischen den beiden verbindungen ist ein einsamer chemical moiety bekannt als eine pyridyl Substituenten, die herausragt. Diese Hälfte, die das team abgeschlossen, ist ausreichend, um zu ermöglichen, CR8, zu handeln wie ein molekularer Klebstoff degrader. Das deutet darauf hin, dass Chemische Modifikationen von nach außen gerichteten Teile von Inhibitoren könnten daraus molekulare Kleber degraders von einem bestimmten protein-target.