Das Aufkommen von immun-checkpoint-Hemmer-das „die Bremsen“ der Körper, das Immunsystem zu starten, ein effizientes tumor angreifen-sind ein bedeutender Durchbruch in der Krebs-Immuntherapie. Jedoch sind diese Behandlungen nicht für alle Arbeit und sind oft mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Die Fähigkeit, Schichten Patienten basierend auf möglichen Reaktion auf immun-checkpoint-Inhibitoren könnte somit Personalisieren Krebs. Bemühungen um das Verständnis der regulation der anti-tumor-Immunität (wenn das Immunsystem kämpft gegen einen tumor) weisen auf die Bedeutung des Darms microbiome. Jedoch, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismus der(s) bleiben weitgehend unbekannt.
Nun, eine weltweite Kooperation von mehr als 40 Wissenschaftler und drei Krankenhäuser der Leitung von Forschern an der Sanford Burnham Prebys hat gezeigt, eine kausale Verbindung zwischen dem Darm-mikrobiom und dem Immunsystem die Fähigkeit zur Bekämpfung von Krebs. Gemeinsam werden die Forscher identifizierten einen cocktail von 11 Bakterienstämme, aktiviert das Immunsystem und verlangsamt das Wachstum von Melanomen in Mäusen. Die Studie weist auch auf die Rolle der entfaltete protein response (UPR), ein zellulärer Signalweg, der unterhält protein Gesundheit (Homöostase). Reduziert UPR gesehen wurde in Melanom-Patienten, die reagieren, um immun-checkpoint-Therapie, Aufdeckung potentieller Marker für die patientenklassifizierung. Die Studie wurde veröffentlicht in „Nature Communications“.
„Immuntherapien haben, verlängert das Leben vieler Krebspatienten. Aber die unglaublichen Effekte, die wir heute sehen, sind nur die Spitze des Eisbergs. Durch das Studium der Mechanismen des Ansprechens auf die Therapie versus Widerstand, wir können schließlich erweitern die Anzahl der Menschen, die profitieren von der Immuntherapie“, sagt Thomas Gajewski, M. D., Ph. D., der AbbVie-Stiftung Professor der Krebs-Immuntherapie an der Universität von Chicago Medizin. „Diese Studie stellt einen wichtigen Schritt auf dieses Ziel hin. Die Ermittler suchten die UPR als ein wichtiges Bindeglied zwischen der Darm-mikrobiota und anti-tumor-Immunität. In Anbetracht der Tatsache, der Arbeit, der angibt, eine kausale Rolle für die host-mikrobiota in der die Wirksamkeit von checkpoint-blockade Immuntherapie, diese zusätzliche mechanistische Einblicke sollen helfen, wählen Sie Patienten, die auf die Behandlung ansprechen und auch helfen, zu führen, neue therapeutische Entwicklung.“
Obwohl die immun-checkpoint-Therapien haben sich deutlich verbessert Patienten-überlebensraten, metastasierendem Melanom bleibt die tödlichste form von Hautkrebs, nach der American Cancer Society. Selbst wenn verwendet als Teil der Kombinationstherapie, immun-checkpoint-Inhibitoren nur dann nutzen, etwa die Hälfte der Patienten, und diese Reaktionen können beinhalten autoimmune Nebenwirkungen auf, die eine begrenzte Haltbarkeit (wie lange ein patient auf Behandlung reagiert) und, in Zeiten, die Widerstand gegen die Therapie. Akkumulierende Evidenz unterstützt, die Rolle des Darm microbiome in der effektiven immun-Therapie: Antibiotika und wählen Sie Probiotika reduzieren die Wirksamkeit der Behandlung, während bestimmte Bakterienstämme erhöhen die Wirksamkeit. Diese Studie wirft ein neues Licht auf diese Beobachtungen.
„Unsere Studie stellt eine formale Verbindung zwischen dem mikrobiom und anti-tumor-Immunität und weist auf die Rolle der UPR in diesem Prozess, beantworten Sie eine lang ersehnte Frage nach dem Feld“, sagt Ze ‚EV Ronai, Ph. D., senior-Autor der Studie und professor an der Sanford Burnham Prebys‘ NGI-gekennzeichneten Krebs-Mitte. „Diese Ergebnisse identifizieren eine Sammlung von Bakterienstämmen konnte wiederum auf anti-tumor-Immunität und Biomarker, die verwendet werden könnten, um stratify Patienten mit Melanom für die Behandlung mit wählen Sie den checkpoint-Inhibitoren.“
„Langweilig“ Mäuse Ertrag spannende Ergebnisse
Ronai hat sich viel von seinem Labor auf, die Bemühungen zu verstehen, wie der Krebs reagiert auf stress und wird zur Behandlung resistent. Als Teil dieser Arbeit, die er und sein team untersuchen eine genetische Maus-Modell fehlt, das gen für die RING-finger protein 5 (RNF5), eine ubiquitin-ligase, die hilft, entfernen unangemessen gefalteten oder beschädigten Proteinen. Während dieser molekularen Merkmale sind entscheidend für die aktuelle Studie, die Mäuse zeigen keine äußeren Anzeichen von Krankheit.
„Wir nennen Sie die ‚langweiligen Mäuse“, weil Sie nicht haben einen bemerkenswerten Phänotyp“, sagt Ronai.
Jedoch, die RNF5-fehlt-Mäuse waren in der Lage, zu hemmen das Wachstum von Melanom-Tumoren, vorausgesetzt, Sie hatten ein intaktes Immunsystem und Darm microbiome. Bei der Behandlung dieser Mäuse mit einem cocktail von Antibiotika, oder das Gehäuse die Mäuse mit Ihren normalen (Wildtyp -) Wurfgeschwister schaffte die anti-tumor-Immunität Phänotyp und folglich, tumor rejection — was auf die wichtige Rolle der Darm microbiome in der anti-tumor-Immunität. Zuordnung der immun-Komponenten, die engagiert in den Prozess offenbart mehrere Komponenten des Immunsystems, einschließlich Toll-like-Rezeptoren und wählen Sie dendritischen Zellen in die Darm Darm Umwelt. Reduziert UPR wurde gemeinsam identifiziert, die in immun-und Darm-Epithelzellen und war ausreichend für immun-Zell-Aktivierung. Reduziert UPR-Signalisierung wurde auch im Zusammenhang mit der veränderten Darm microbiomes gesehen in den Mäusen.
Erweiterte Bioinformatik-Techniken gelang es den Wissenschaftlern, identifizieren 11 Bakterienstämmen angereichert wurden, in den Eingeweiden der RNF5-Mäusen fehlt. Überträgt man diese 11-Bakterienstämme zu regulären Mäusen, die fehlenden Darmbakterien (keimfrei) induzierten anti-tumor-Immunantwort und verlangsamt das Tumorwachstum.
Um zu bestätigen, dass die Ergebnisse relevant sind in der menschlichen Krankheit, erhielten die Forscher Gewebeproben aus drei Kohorten von Patienten mit metastasierendem Melanom, die in der Folge erhielten checkpoint-inhibitor-Behandlung. In der Tat, reduziert die expression von UPR-Komponenten (sXBP1, ATF4 und BiP) korreliert mit der Reaktion auf die Behandlung, was darauf hindeutet, dass es potentiell prädiktive Biomarker für die Auswahl der Patienten, die erhalten sollten, die immun-checkpoint-Therapie.
Als Nächstes planen die Wissenschaftler, um zu bestimmen, was die Bakterien produzieren, verlangsamt tumor Wachstum. Diese Produkte, sogenannte Metaboliten, könnte dann getestet werden, um zu bestimmen, Ihre Fähigkeit zur Verbesserung der anti-tumor-Immunität, sondern auch zu definieren, möglich Präbiotika, die kann verwendet werden, zu bereichern Ihre Anwesenheit im Darm von Melanom-Patienten.
„Wir glauben, dass diese Forschung gilt für die andere grundsätzliche Frage in Bezug auf die balance zwischen anti-tumor-Immunität und Autoimmunität“, sagt Ronai. „Weil Mäuse Mangel RNF5 sind auch anfällig für die Entwicklung von Darm-Entzündung — ein Nebeneffekt gesehen, für bestimmte immun-checkpoint-Therapien-wir können das nutzen, leistungsstarkes Modell zu untersuchen, wie können wir kippen das Gleichgewicht zwischen Autoimmunität und anti-tumor-Immunität, die helfen könnten, mehr Menschen profitieren von dieser bemerkenswerten Therapien.“