Ein master-control-region eines proteins verknüpft mit der Parkinson-Krankheit identifiziert worden, die für die erste Zeit.
Die Feststellung, die von Wissenschaftlern von der Universität von Leeds‘ Astbury Zentrum für Strukturelle Molekularbiologie, stellt ein neues target für die Entwicklung von Therapien, um zu versuchen und verlangsamen oder sogar verhindern die Krankheit.
Parkinson betrifft mehr als 10 Millionen Menschen in der Welt, verursacht neurodegeneration und Schwierigkeiten bei der Bewegung, die im Laufe der Zeit erhöhen. Es gibt derzeit keine Heilung für die Krankheit.
Die Studie konzentriert sich auf ein protein namens alpha-synuklein, die mit dem auftreten und der progression der Parkinson-Krankheit.
Alpha-synuclein findet sich in gesunden Zellen im Nervensystem, aber Probleme entstehen, wenn es zu Klumpen zusammen, oder Aggregate, in die plaques, sogenannte amyloid, das kann stören die normale Funktion.
Eine kurze region des alpha-synuclein-protein, bekannt als NAC, wurde angenommen, dass der Schlüssel zur Parkinson-Krankheit, wie es ist insbesondere aggregation-anfällig.
In dieser Studie, Forscher Dr. Ciaran Doherty Ph. D. researcher Sabine Ulamec vom Astbury Centre in Leeds, festgestellt, dass zwei Regionen außerhalb der NAC spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der amyloid-Bildung von alpha-synuclein.
Die Beseitigung dieser Regionen abgeschaltet aggregation in einem Labor, obwohl NAC noch vorhanden war.
Zur Untersuchung der Bedeutung dieser ‚master controller‘ Regionen in protein aggregation in lebenden Zellen, die das team gemeinsam mit Dr. Patricija van Oosten Hawle und Ihre Schüler, auch Mitglieder der Astbury Zentrum in Leeds.
Sie fügten alpha-synuclein und eine Variante des proteins fehlt die master-controller Regionen in den Muskelzellen der Nematoden, Würmer und überwacht die aggregation der Proteine und Ihre Auswirkungen auf die Mobilität der Würmer—ein Häufig verwendeter Modellorganismus in der Erforschung von neurodegenerativen Erkrankungen.
Wenn die Kontroll-Regionen wurden gelöscht worms, alpha-synuclein nicht mehr gebildeten Aggregate, und die Würmer waren gesünder und mobiler, auch im Alter, im Vergleich zu Würmern, die Ausdruck der normalen alpha-synuclein protein.
Ihre Ergebnisse veröffentlichen Sie heute in der Natur-Strukturellen und Molekularbiologie.
Investigator Professor Sheena Radford, FMedSci, FRS, Direktor der Astbury Zentrum für Strukturelle Molekularbiologie an der Universität von Leeds, sagte: „In versuchen zur Bekämpfung von Krankheiten wie Parkinson, das erste problem ist die Identifizierung der wichtigsten Bereiche zum Ziel-mit kleinen Molekülen oder protein-basierte Medikamente, wie diese Proteine haben keine Feste Struktur, Urteil aus traditionellen Methoden der Struktur-based drug design.
„Das Auffinden eines zuvor über-sah Ziel sich künftige Anstrengungen auf, ist sehr spannend.
„Unsere Entdeckung der master-controller Regionen kann neue Chancen eröffnen, um zu verstehen, wie mutierend der protein-Sequenz, die bewirkt, dass Krankheit könnte uns helfen, die Achillesferse für diese Proteine zum Ziel für zukünftige therapeutische intervention.“
Die Forschung wurde finanziert von der Biotechnologie und Biologische Wissenschaften Research Council, europäischer Forschungsrat, Wellcome Trust und NC3Rs.
Funktion vs Fehlfunktion
Während alpha-synuclein ist mit der Parkinson-Krankheit, ist es auch gedacht, eingebunden in die Signalisierung über die Nerven in das Gehirn. Dies beinhaltet die Freisetzung von Neurotransmittern, die Auftritt, wenn kleine Träger Strukturen, sogenannte Vesikel, mit vital-signalmolekülen, Sicherung mit zellulären Membranen, die Freigabe der Fracht. Dies ist wichtig für die Signalisierung in das Nervensystem.
Um zu untersuchen, ob der master controller Regionen identifiziert, in alpha-synuclein sind auch wichtig für seine Funktion, die Forscher betrachtet, ob das modifizierte protein konnte immer noch die Sicherung Vesikel zusammen.
Sie fanden, dass, während Sie die master-control-region verhindert die aggregation, die es auch verhindern, dass eine vesikelfusion. Dies deutet auf eine tug-of-Krieg zwischen den Funktions-und Schaden—aggregation—der master-controller region.
Fine-tuning von diesem Gleichgewicht, können die therapeutische Möglichkeit zur Reduzierung der aggregation unter Beibehaltung der Funktion, und es ist die Notwendigkeit, nachzujustieren, diese beiden gegensätzlichen Rollen des master-Reglers region, wird die nächste Herausforderung.
Die co-investigator der Studie, Dr. David Brockwell, sagte: „Unsere Hoffnung ist, dass zukünftige Forschung kann das Ziel dieser master-controller, um zu ermöglichen, dass die Entwicklung einer Therapie, die könnte zwicken die Konformation oder Klebrigkeit von alpha-synuclein im Gehirn mit nur minimalen änderungen, um seine Funktion.“
„Wir hoffen, dass eine solche Strategie könnte in der Lage sein zu helfen, Menschen mit frühen Anzeichen von Parkinson, durch die Reduzierung der Bildung von amyloid-plaques im Gehirn, und verzögern das Fortschreiten der Krankheit.“
Verständnis des Lebens in molekularen detail
Um zu untersuchen, wie der master controller region betrifft die aggregation, das team von Forschern verwendet eine leistungsstarke Technologie namens nuclear magnetic resonance (NMR) – Spektroskopie.
Nach mehr als £5 Millionen-Investition im Jahr 2016, der Universität Astbury Zentrum für Strukturelle Molekularbiologie in der Lage war zu kaufen und installieren Sie eine leistungsstarke 950MHz-NMR-instrument, einer der mächtigsten im Land. Das NMR-Gerät können die Forscher Voraus, unser wissen darüber, wie Veränderungen in der Struktur des proteins auslösen kann Erkrankungen wie Parkinson.
Ms Ulamec sagte: „Unsere state-of-the-art NMR-Maschinen erlaubt uns die Karte der Wechselwirkungen zwischen dem master-controller region und dem rest des proteins. Diese hat ergeben, eine überraschende Komplexität in einem protein, die allgemein gedacht werden, ohne eine Feste Struktur.
„Mittels NMR-wir haben es geschafft, bauen sich ein detailliertes Bild von diesem master controller region, das übt seine Wirkung über NAC durch die Bildung von Schlüssel-Interaktionen, die drive-aggregation.
„Zukünftige Forschung kann auch schauen, ob andere Proteine, die in verschiedenen Krankheiten haben auch master-controller Regionen der aggregation, die eröffnen könnte neue Alleen für therapeutische Entwicklung in mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, die mit der aggregation von ungeordneten Proteine wie alpha-synuclein.“