Von der lichtempfindlichen Zapfen der retina auf das Blut-pumpende Muskel des Herzens, um die Abfall-Filteranlagen der Nieren, der menschliche Körper ist aus Hunderten von Zelltypen exquisit spezialisiert, um Ihre Aufgaben mit großer Präzision.
Diese Komplexität, jedoch täuscht über die Tatsache, dass jedes der Billionen von hoch spezialisierten Zellen entstehen aus einer einzigen ur-Zelle.
Wie diese primitiven, undifferenzierten Zellen wählen Sie Ihre ultimative Schicksal? Es ist eine Frage, die so aufgereizt haben Biologen schon seit Jahrhunderten.
Nun, die Wissenschaftler von der Harvard Medical School, dem Karolinska Institutet und der Medizinischen Universität Wien, unter anderen Institutionen, entdeckt interessante neue Aufschlüsse über die molekulare Logik der Zellen, teilt deren Schicksal.
Die Ergebnisse, veröffentlicht 7. Juni in der Wissenschaft und basiert auf einer Studie von mouse neural crest-Gewebe, die zeigen, dass die Zellen Gesicht mehrere konkurrierende Entscheidungen auf Ihrem Weg ins Erwachsenenalter und führen eine Reihe von binären Entscheidungen bis zum erreichen eines endgültigen Bestimmungsort.
„Ein Progenitorzellen könnte sich nichts, aber wie ist das Wahl realisiert?“, sagte co-senior-Ermittler Peter Kharchenko, außerordentlicher professor der biomedizinischen informatik in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School. „Unsere Studie stellt den Versuch dar, definieren die molekularen Logik, die hinter Zelle Wahl. Wir glauben, dass unsere Ergebnisse helfen uns zu verstehen, wie sich Zellen orientieren sich in Richtung auf ein bestimmtes Schicksal und was könnte schief gehen in den Prozess der Zelldifferenzierung.“
Die Forschung zeigt, dass neuralleistenzellen Entscheidungen erfolgen in drei Phasen: Aktivierung von konkurrierenden genetischen Programme buhlen um die Zelle, die Aufmerksamkeit schrittweise vorspannen in Richtung eines dieser Programme und die Zelle ist das ultimative Bekenntnis.
Die Forscher warnen, dass an dieser Stelle Ihre Ergebnisse beziehen sich ausschließlich auf neuralleistenzellen, aber der gleiche Ansatz könnte auch untersucht werden, um zu verstehen, Zelldifferenzierung in anderen Geweben. Es bleibt unklar, ob andere Gewebe, Organe und Organismen, Folgen einem ähnlichen Mechanismus der Zelldifferenzierung, fügten Sie hinzu.
Darüber hinaus werfen Licht auf eine grundlegende Frage in der Biologie, die Ergebnisse der Studie können helfen, beleuchten, was schief liegt in den Stammzellen, die „falsch abbiegen“ und bösartig werden oder helfen, informieren, neue Techniken für den Anbau von künstlichen neuronalen Gewebe für die medizinische Behandlung, die Forscher sagte.
„Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse bieten einen neuen Einblick in die Vielfalt der neuralleistenzellen und erklären helfen, sowohl die normale Entwicklung von Zellen, die Anlass zu der kraniofazialen -, Herz-und sensorischen Geweben, aber auch einige der pathologischen ‚Umwege‘ auf dem Weg, führen zu Störungen der Zell-Differenzierung,“ sagte Studie co-senior-Autor Igor Adameyko, ein leitender Forscher am Karolinska Institutet und der Medizinischen Universität Wien. „Solche Erkenntnisse sind von entscheidender Bedeutung nicht nur für das Verständnis der grundlegenden Biologie der zellulären Differenzierung, sondern möglicherweise für die Unterrichtung von therapeutischen Strategien, die Straße runter.“
Eine Zelle dilemma
Der Forscher verfolgte die Bahnen der primitiven Zellen aus der Maus neuralleiste Gewebe — eine Sammlung von Zellen, die sich aus dem Ektoderm, einer der primäre Keim-Zelle Schichten gebildet, während der embryonalen Entwicklung. Diese Vorläuferzellen entstehen eine Vielzahl von Zellen, einschließlich der verschiedenen Nervenzellen im Gehirn, Rückenmark und an anderer Stelle im Körper, die pigment-produzierenden Zellen als auch die Zellen der Knochen, Knorpel und glatte Muskulatur, die Schädel-und Gesichtsbereich.
Auf dem Weg der Entscheidungsfindung der diese primitiven Zellen, wie Sie divergieren in verschiedene Bereiche der Spezialisierung, die Ermittler verwendeten einzelzell-Sequenzierung, einem Verfahren, das erlaubt zu beobachten, die genetischen Veränderungen in den einzelnen Zellen, eine Zelle zu einem Zeitpunkt. Die Forscher Planten eine Zelle, die Flugbahn in der form von Entscheidungs-Bäume, gekennzeichnet durch eine Reihe von Gabeln, die auf der Straße. Zum bestimmen der Sequenz einer Zelle, die zu Entscheidungen und wie verpflichtet Sie zu einem bestimmten Schicksal, die Wissenschaftler verfolgten die rate der RNA-Veränderung in einzelnen Zellen. RNA-änderungen-gemessen durch Verschiebungen in der Höhe der gen-expression und protein-Produktion-auftreten, wenn eine Zelle beginnt zu tragen aus den Marschbefehl von Genen und verwandeln sich. Wie genetische Programme aktiviert oder werden zum schweigen gebracht, die rate der RNA-Produktion-änderungen entsprechend.
Viel zur überraschung der Wissenschaftler, die Analyse zeigte, dass die konkurrierenden Gruppen der Gene-genetische Programme, regulieren verschiedene zelluläre Funktionen — Stups Zellen gleichzeitig auf verschiedene Entwicklungspfade. Wie Zellen darüber entscheiden, auf einem Weg, einem genetischen Programm stärker wird, während die konkurrierenden bekommt man schwächer, so dass die Zelle zu bewegen, seinen Weg.
Die Analyse zeigt, dass die Zellen sich einer Reihe von binären Entscheidungen, mit jeder weiteren Entscheidung, die weitere Einengung der Wahl der Spezialisierung. Zum Beispiel die Analyse zeigt, dass die erste Bifurkation auf eine Zelle, die Reise tritt an einer Kreuzung, wenn ein neural crest cell müssen sich entscheiden, ob er zu einer sensorischen Nervenzelle oder ein anderer Typ sein. Bei der nächsten Gabelung auf der Straße, die Nervenzelle muss sich entscheiden zwischen werden eine Glia-Zelle-eine Art von Zelle, die unterstützt und Schilde Neuronen-oder einer Nervenzelle und so weiter, bis ein Endzustand erreicht ist.
Die nächste Frage, die die Wissenschaftler beantworten wollte, wie eine Zelle gesteuert wird gegen ein besonderes Schicksal.
„Macht die Zelle langsam beginnen sich zu aktivieren, die molekulare Maschinerie drückt, dass es auf dem richtigen Weg oder ist es etwas anderes?“ Kharchenko sagte.
Die Ergebnisse zeigen, dass einzelne Gene nicht Befangenheit in der Zelle seiner Wahl unabhängig voneinander. Stattdessen werden ganze Cluster von Genen assoziiert mit unterschiedlichen Schicksale bekommen gleichzeitig aktiviert und vie für die Zelle, die Aufmerksamkeit auf sich. Je näher die Zelle bekommt eine Entscheidung, die Gabel, desto größer ist die co-Aktivierung der zwei genetischen Programmen, jeder winkte der Zelle in eine andere Richtung-eine Entscheidung zwischen werden einen Kieferknochen Zelle im Vergleich zu einer Nervenzelle, zum Beispiel.
Die Beobachtung deutet darauf hin, dass eine Zelle macht die Wahl erst, nachdem beide Programme sind teilweise aktiviert, Befüllen der Zelle für beide alternativen vor, die es begeht. Sobald die Wahl erfolgt ist, ist das irrelevant genetische Programm ist zum schweigen gebracht.
„Das war ziemlich überraschend,“ Kharchenko sagte. „Wir erwarten, um zu sehen, etwas einfacheres wie die Zelle zeigt frühes Bevorzugung einer option gegenüber einer anderen. Stattdessen beobachteten wir, dass die Zelle bereitet sich für beide Optionen, hält beide Optionen und nur dann verpflichtet eine Entscheidung zu treffen.“
Die Ergebnisse, Adameyko sagte, deuten darauf hin, dass „eine komplexe, lange Geschichte von widersprüchlichen Signale allmählich bereitet die Zelle für eine Reihe von möglichen Ergebnissen, eine Reise, die endet mit der Destillation dieser Optionen in einer einzigen option.“
Die Forscher warnen, dass Ihre Ergebnisse zeigen die interne Entscheidungsfindung in eine Zelle und wie ein Beschluss ausgeführt wird, nicht die Faktoren, die tatsächlich führen die ultimative Wahl. Diese Faktoren, das team sagte, wahrscheinlich externe Signale von einer Zelle in die Umgebung, sondern als Signale, die sich aus innerhalb. Die Zelle, jedoch muss grundiert werden, um Antworten auf die relevanten externen Signale, wenn Sie ankommen.
„Was wir sehen ist, wie die Zelle bereitet sich auf die Entscheidung und die Gänge bis zum reagieren auf einen Anruf oder eine andere,“ Kharchenko sagte. „Etwas treibt die Zelle in eine Richtung, aber wir wissen immer noch nicht, was dieser Katalysator ist.“
Abkommen von der richtigen Weg
Die Beobachtungen helfen Wissenschaftler verstehen, wie die Zellen Reifen, die zur Erfüllung Ihrer Rollen, sondern, ebenso wichtig, wie Sie kann vom Kurs Abkommen und beginnen sich zu teilen unkontrollierbar — der Kardinal-feature von Krebs. Zum Beispiel, die Ergebnisse beleuchten die Prozesse zugrunde liegen, dass die Vielfalt in der tumor-Zell-Populationen und Widerstand gegen die Therapie in bestimmten pädiatrischen Krebserkrankungen genannt neuroblastomas, Tumoren, entstehen aus unreifen Nervenzellen.
Verschiedene Arten von Krebs entstehen aus der neuralleiste-Linie, einschließlich Tumoren des peripheren Nervensystems, einige endokrine Tumoren und Melanom. Obwohl Zell-Spezialisierung ist ein streng kontrollierter Prozess, Fehler der Differenzierung auftreten können, die Anlass zu Malignität, sagte der Forscher.
„Es gab einige Anzeichen dafür, dass neuralleiste Tumoren entstehen aus einer Zelle, die Unfähigkeit zu überwinden Differenzierung Gabeln auf der Straße und es klemmt,“ Kharchenko sagte. „Vorwärts, wir wollen herausfinden, an welchem Punkt eine Zelle löst sich aus den vorgesehenen Weg und beginnt zu overproliferate.“
Die Forscher sagten, dass die Durchführung einer ähnlichen Analyse auf human neural crest-Gewebe zum detail die genauen molekularen Ereignisse, die auftreten, in diesen kritischen Augenblicken — und wie die Zellen zu lösen oder nicht zu lösen — wäre ein wichtiger Nächster Schritt, um das Verständnis der Veränderungen in der genetischen Programme, die Sie begleiten, normalen und abnormalen Differenzierung.
Co-Ermittler im Lieferumfang enthalten Ruslan Soldatov, Marketa Kaucka, Maria Eleni Kastriti, Julian Petersen, Tatjana Chontorotzea, Lukas Englmaier, Natalia Akkuratova, Yunshi Yang, Martin Häring, Viacheslav Dyachuk, Christoph Bock, Matthias Farlik, Michael Piacentino, Franck Boismoreau, Markus Hilscher, Chika Yokota, Qian Xiaoyan, Mats Nilsson, Marianne Bronner, Laura Croci, Wen-Yu Hsiao, David Guertin, Jean-Francois Brunet, Gian Giacomo Consalez, Patrik Ernfors, und Kaj Fried.
Die Forschung wurde unterstützt von der schwedischen Research Council grant ERC Consolidator grant „STEMMING-VON-NERV“ N647844 und Zuschüsse 2015-03387 und 2016-03645; durch die Paradifference Stiftung und Bertil Hallsten Research Foundation, durch die National Science Foundation NSF-14-532 CAREER award und ein National Institutes of Health grant R01HL131768. Zusätzliche Unterstützung wurde bereitgestellt von Knut und Alice Wallenberg Stiftung und Familjen Erling Perssons stiftelse, und von einem Russischen Science Foundation grant 18-75-10005.
Relevante Angaben: Mats Nilsson von der Universität Stockholm hält Aktien in Cartana AB, die Kommerzialisierung der in-situ-Sequenzierung Reagenzien.