Eine Studie führte durch Forscher des Babraham-Instituts in Zusammenarbeit mit dem Wellcome Sanger Institute hat aufgedeckt, wie variations in a non-protein-coding ‚dunkle Materie‘ – region des Genoms könnte, machen Patienten anfällig für komplexe Autoimmun-und allergischen Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen. Die Studie an Mäusen und menschlichen Zellen zeigt einem zentralen genetischen Schalter, der hilft, die Immunreaktion unter Kontrolle bleiben. Heute veröffentlicht in der führenden wissenschaftlichen Zeitschrift Nature, die Forschung, die Einbeziehung von Kooperationen mit Forschungsinstituten in Großbritannien und weltweit, identifiziert neue potentielle therapeutische Ziel für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten.
Im Laufe der letzten zwanzig Jahre, die genetischen Grundlagen der Anfälligkeit für komplexe Autoimmun-und allergischen Erkrankungen, wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, diabetes Typ 1 und asthma, wurde eine Eingrenzung auf eine bestimmte region von Chromosom 11. Diese Arbeit beschäftigt large scale genome-wide association studies (GWAS), ein genome-wide „spot-the-difference“ – Vergleich zwischen den genomen von Individuen mit oder ohne eine Krankheit zu markieren Regionen der variation in der DNA-code. Dies kann zu identifizieren, die möglichen genetischen Ursachen und zeigen mögliche Droge-Ziele.
Jedoch, die meisten genetischen Variationen verantwortlich für die Anfälligkeit für komplexe Immunsystem und allergische Erkrankungen sind konzentriert in den Regionen des Genoms, die keine Proteine Kodieren—das Genom die ‚dunkle Materie‘. Dies bedeutet, dass es nicht immer eine klare gen Ziel für weitere Untersuchungen und die Entwicklung von Behandlungen.
Jüngste Fortschritte in der Sequenzierungs-basierte Ansätze haben gezeigt, dass diese Krankheit-verbundenen genetischen Veränderungen konzentriert in den Regionen der DNA, genannt Enhancer, die als Schalter exakt regulieren die expression von Genen. Weitere technologische Entwicklungen haben es erlaubt Wissenschaftlern, um map-physikalischen Wechselwirkungen zwischen verschiedenen entfernten Teile des Genoms in 3-D, damit Sie eine Verbindung herstellen können Potenzmittel in nicht-kodierenden Regionen mit Ihren Ziel-gen.
Einblick in das entzündliche Krankheit, die ein großes team von Forschern verwendet diese Methoden zu studieren, eine rätselhafte nicht-protein-kodierenden region des Genoms, deren genetische Varianten sind assoziiert mit erhöhter immun-Krankheit Risiko. Sie identifizierten ein enhancer-element, das erforderlich ist für das Immunsystem ist die „peace-keepers“ und Immunantwort Mediatoren, regulatorische T-Zellen (Tregs), um balance, eine Immunantwort.
Der leitende Forscher und Babraham Institute-group leader, Dr. Rahul Roychoudhuri sagte: „Das Immunsystem braucht eine Art der Verhinderung von Reaktionen auf Harmlose selbst – und fremder Substanzen und Treg-Zellen spielen eine entscheidende Rolle. Sie sind auch von entscheidender Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der balance im Immunsystem, so dass unsere Immunabwehr in Schach gehalten, während Infektionen. Tregs stellen nur einen kleinen Prozentsatz der Zellen, die unsere komplette Immunsystem, aber Sie sind unerlässlich; ohne Sie sterben wir aus einer übermäßigen Entzündung. Trotz dieser wichtigen Rolle, es gibt wenig Beweise, die eindeutig links die genetischen Unterschiede, die bewirken, dass bestimmte Individuen anfällig für entzündliche Erkrankungen zu Veränderungen in der Treg-Funktion. Es stellt sich heraus, dass nicht-protein-kodierenden Regionen, die uns mit der Möglichkeit, diese wichtige Frage in das Feld ein.“
Entwicklung erhielten die Wissenschaftler eine helfende hand. Die Forscher nutzten ein Konzept namens shared syntenie, in dem nicht nur die Gene sind konserviert zwischen verschiedenen Spezies, sondern ein ganzer Abschnitt des Genoms. Ähnlich finden Teil Ihrer büchersammlung ebenfalls im Haus des Nachbarn, einschließlich der Reihenfolge Ihrer Anordnung auf dem Bücherregal.
Sie verwendet diese genomische ähnlichkeit zu übersetzen, was bekannt war, über das Potenzmittel in das menschliche Genom und finden Sie die entsprechende region in Mäusen. Dann untersucht die biologische Wirkung der Entfernung der enhancer-Verwendung von Maus-Modellen.
Die Forscher fanden heraus, dass der enhancer-element steuert die expression eines Gens in Treg-Zellen, die kodiert für ein protein namens GARP (Glycoprotein-A Repetitions Predominant). Sie zeigten, dass das löschen dieses enhancer-element verursacht Verlust des GARP-proteins in Treg-Zellen, und eine unkontrollierte Reaktion auf eine ausgelöste Entzündung des Dickdarms Futter. Dies zeigte, dass der enhancer ist erforderlich für die Treg-vermittelte suppression von Kolitis, die eine Rolle für die GARP-protein in das Immunsystem Steuern.
Es war ein ähnlicher Effekt in humanen Treg Zellen von gesunden Blutspendern. Die Forscher identifizierten eine enhancer-region, deren Aktivität beeinträchtigt wurde durch die genetische variation spezifisch in Treg Zellen. Das Potenzmittel, die direkt in Wechselwirkung mit der menschlichen form des gleichen Gens, und die genomischen Variationen auftreten in der enhancer-element wurden im Zusammenhang mit verringerter GARP-expression.
Dr. Gosia Trynka, ein senior-Autor auf dem Papier des Wellcome Sanger Institute und Offene Ziele, sagte: „die Genetische variation enthält wichtige Hinweise, Krankheitsverläufe, die ausgerichtet werden können durch Drogen. In unserer gemeinsamen Arbeit hier, wir verbinden Mensch und Maus Forschung zu gewinnen wertvolle Einsichten in die komplexen Prozesse zugrunde liegenden immun-Krankheiten. Dieser hat festgestellt, GARP als einen viel versprechenden neuen Angriffspunkt und bringt uns einen Schritt näher an der Entwicklung effizienter Therapien für Menschen mit Erkrankungen wie asthma oder entzündlichen Darmerkrankungen.“