Mutationen in einer Untereinheit eines Rezeptors, bindet die wichtigsten inhibitorischen neurotransmitter GABA im Gehirn verknüpft, die durch einen gemeinsamen Mechanismus, Epilepsie, Autismus und geistiger Behinderung, Forscher an der Vanderbilt University Medical Center und Kollegen berichten.
Die Entdeckung des Teams, berichtete letzten Monat in der Zeitschrift Brain, bietet mehr Beweise dafür, dass Autismus und einer geistigen Behinderung beobachtet bei einigen Patienten mit schweren Anfallsleiden sind nicht verursacht durch die Anfälle selbst, sondern entstehen unabhängig von rezeptor-Mutationen.
„Diese Arbeit ist ein wichtiger Teil im gesamten puzzle-wir sind am arbeiten, die gestörte GABA-Erge Weg in Epilepsie, Autismus und geistiger Behinderung,“ sagte das Papier auf den entsprechenden Autor, Jing-Qiong „Katty“ Kang, MD, Ph. D., außerordentlicher professor von Neurologie und Pharmakologie an der Vanderbilt University School of Medicine.
Kang sagte, Sie hofft, dass diese Erkenntnisse helfen werden, Voraus-Entwicklung von neuen, Mechanismus-basierte Therapien für Epilepsie und Autismus.
Gamma-Aminobuttersäure Typ A (GABAA), ist ein hemmender neurotransmitter, spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des Gehirns. Mutationen im gen für die beta3-Untereinheit des GABAA-Rezeptors (GABRB3), durch die die neurotransmitter fungiert, werden Häufig im Zusammenhang mit genetischen Epilepsie-Syndrome und Entwicklungsstörungen Störungen.
Mutationen im gleichen gen wurden verknüpft, um ein breites Spektrum von Epilepsie-Phänotypen (Merkmale). Einige Patienten, die nur leichte Anfälle im Kindesalter können gut behandelt werden, während andere an einer schweren Epilepsie, die oft widerspenstig (reagiert nicht) zu viele Medikamente und hat ein schlechtes Ergebnis.
Die molekularen Mechanismen, die verantwortlich für die verschiedenen Formen der Epilepsie sind nicht bekannt. Es ist auch nicht klar, warum Mutationen in demselben gen produzieren kann, der so unterschiedliche Phänotypen.
Arbeiten mit mehreren Gruppen auf der ganzen Welt, Kang und Ihre Vanderbilt Kollegen haben im Vergleich der Pathophysiologie mehrerer Mutationen in verschiedenen Untereinheiten in GABAA-Rezeptoren.
Die Gruppe, die zuvor ein Modell entwickelt, die von schweren genetischen epileptische Enzephalopathie, basierend auf einer mutation in einem anderen GABAA-rezeptor-Untereinheit, GABRG2, und zeigten, dass es auch Ursachen, die weit verbreitet, age-dependent neurodegeneration.
Vor kurzem die Forscher eine mutation in einem GABA-transporter-protein, GAT-1, das bewirkt, dass ein ähnlicher Phänotyp zu dem, was beobachtet wird, in Patienten mit GABRB3-Mutationen.
In diesem Papier, das Sie verwendet high-throughput-screening für den Vergleich mehrerer Mutationen und konzentrierte sich dann auf zwei neuartige Mutationen im GABRB3, die im Zusammenhang mit verschiedenen Epilepsie Schweregrade.
Sie testeten die Unterschiede der Mutationen in nicht-neuronalen Zellen und Ratte kortikalen Neuronen und in einem Maus-Modell mit GABRB3-Mangel und identifiziert einen gemeinsamen Mechanismus im Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der beta3-Untereinheiten erfolgte in verschiedenen Epilepsie-Syndromen.
Kang sagte, Ihre Gruppe die Arbeit trägt zum Verständnis der Pathophysiologie von genetischen Epilepsie aufgrund einer Beeinträchtigung der Gabaergen signalweges und warum Mutationen führen zu unterschiedlichen Epilepsie-Syndromen.
Während zukünftige Studien sind erforderlich, um zu klären, die Auswirkungen dieser Mutationen auf die Entwicklung des Gehirns, die Forscher folgerten, dass eine verminderte Aktivierung des GABAA-Rezeptors beitragen kann zu einer abnormalen Entwicklung der Synapsen, die feinen funktionalen Einheiten zwischen den Nervenzellen übertragen Chemische oder elektrische Signale.
„Beeinträchtigt GABAA-rezeptor-Funktion, verursacht durch Mutationen … so (könnte) resultieren in komplexen Entwicklungsstörungen Erkrankungen wie Epilepsie, Autismus und geistiger Behinderung,“ Sie schrieb.