Eine neue Studie führte durch Forscher an Der Ohio State University Comprehensive Cancer Center—Arthur G. James Cancer Hospital und Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC—James) zeigt, wie Widerstand in eine vielversprechende gezielte medikamentöse entwickelt sich in Patienten mit einer seltenen, tödlichen Krebs der Gallenwege genannt cholangiokarzinom.
Die Studie, berichtet in der Zeitschrift Molecular Cancer Therapeutics, auch darauf hin, dass das hinzufügen von anderen Drogen zum Zeitpunkt der progression könnte die re-Sensibilisierung der Tumorzellen für die erste Droge, genannt, ein FGFR-Hemmer.
„Während die Mehrzahl der Patienten mit FGFR-positive cholangiokarzinom profitieren von den neuen FGFR-Inhibitoren in klinischen Studien, die meisten Patienten leider entwickeln Krebsarten resistent gegen die Medikamente“, sagt Studienleiter Sameek Roychowdhury, MD, Ph. D., ein medial Onkologen und Forscher am OSUCCC—James. „Wir glauben, dass diese Studie ist ein wichtiger Schritt im Verständnis von Resistenzen und die Verbesserung der Behandlung dieser und anderer Krebsarten, verursacht durch die abnorme FGFR-gen-Mutationen.“
Die Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass die überwachung Fragmente von zirkulierenden tumor-DNA für erworbene Mutationen, die zu Widerstand gegen FGFR-Inhibitoren kann zeigen das Vorhandensein von Resistenz-Mutationen und markieren Sie die Zeit, die ein patient sollte beginnen, die das zusätzliche Medikament, ein mTOR-inhibitor.
Die erfolgreiche Behandlung von cholangiokarzinom ist schwierig, weil die Krankheit meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium, hat einen fünf-Jahres-überlebensrate von 2%. Patienten mit der Diagnose früher haben auch sehr niedrige fünf-Jahres-überlebensrate aufgrund der hohen Preise von einem Rezidiv. Abnormale Aktivierung des FGFR-gen geschieht in 15 bis 20% der Patienten mit cholangiokarzinom, und FGFR-Inhibitoren zeigen Wirksamkeit in 70 bis 80% dieser Patienten, bis ein Widerstand entwickelt. Es gibt sechs Studien von FGFR-Inhibitoren in klinischen Studien am OSUCCC—James.
„Ein besseres Verständnis der Behandlung Resistenzen entwickeln und wie es zu verhindern ist entscheidend für die Verbesserung der Behandlung von cholangiokarzinom und andere Krebsarten verursacht durch FGFR-Mutationen“, sagt erstautorin Melanie Krook, Ph. D., ein postdoctoral fellow in Roychowdhury s lab.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass cholangiokarzinom Patienten, die mit einem FGFR-gezielte Therapie könnte einen potenziellen nutzen von Kombinationstherapien mit anderen Medikamenten wie mTOR-Inhibitoren. Weitere Laboruntersuchungen sind notwendig, um die optimale Führung Strategien für diese Kombination“, fügt Sie hinzu.
Für diese Studie, Roychowdhury, Krook und Kollegen untersuchten FGFR (fibroblast growth factor receptor) – Gens in den Krebszellen ein cholangiokarzinom patient starb nach der Erfahrung Fortschreiten der Krankheit und die Entwicklung von Widerstand gegen die FGFR-inhibitor infigratinib.
Die Forscher identifizierten zwei erworben FGFR-Mutationen bei den Patienten Tumorzellen, der Resistenz verliehen FGFR-Hemmer. Sie werden dann verwendet, Krebs-Zell-Linien zu erfahren, dass die Mutationen führten zu einer Aktivierung des mTOR-biochemischen Signalweg. Dies ermöglicht es, die Krebszellen zu wachsen, auch in Gegenwart von FGFR-Inhibitoren. Hinzufügen eines mTOR-inhibitor zu den Zellen wiederhergestellt Ihrer Empfindlichkeit gegenüber FGFR-Hemmer.
Wichtige Erkenntnisse
- Zwei erworben FGFR2-Mutationen, p.E565A und p.L617M, gezeigt wurden-Laufwerk Widerstand gegen den FGFR-inhibitor infigratinib.
- Die p.E565A mutation upregulates die mTOR-Signalwegs, die desensitizes cholangiokarzinom-Zelllinien infigratinib und anderen FGFR-Hemmer.
- Ein Medikament, das blockiert das mTOR-Signalweg wieder die Empfindlichkeit der Zellen auf infigratinib und anderen FGFR-Hemmer.