Eine Studie aus Dem Wistar-Institut gezeigt, dass NAMPT, ein Enzym entscheidend für die NAD-Biosynthese, vermittelt die Auswahl von Stamm-wie chemoresistant Zellen folgenden cisplatin-Behandlung. Forscher zeigten, dass eine Kombination von cisplatin-Behandlung mit pharmakologischen Hemmung von NAMPT unterdrückt das auswachsen von resistenten Krebszellen in vitro und verlängert das überleben in einem präklinischen Modell. Diese Ergebnisse wurden online veröffentlicht in der Krebs-Forschung.
Epithelialen Eierstockkrebs ist die führende Todesursache von gynäkologischen Krebserkrankungen in den Vereinigten Staaten, mit Behandlungsmöglichkeiten noch begrenzt auf Operation und Chemotherapie. Leider chemoresistance zur Platin-basierten Medikamenten stellt eine große Herausforderung dar, da die meisten Patienten letztendlich einen Rückfall und erliegen der Krankheit.
„Auf Basis der bisherigen Erkenntnisse aus unseren Labors haben wir identifizierten ein Molekül, das kann pharmakologisch blockiert, um loszuwerden, der resistenten Zellen, während die Erhaltung der nützlichen Anti-Krebs-Kraft von cisplatin, dem bleibt immer noch die Standardbehandlung für diese Krankheit,“ sagte Rugang Zhang, Ph. D., stellvertretender Direktor Der Wistar-Institut-Krebs-Mitte, professor und co-Programmleiter der Genexpression und der Verordnung Programm, und senior-Autor auf dem Papier.
Platin-basierte Therapien auslösen der zellulären Seneszenz, die begleitet wird durch die Entstehung von Medikamenten-resistenten, mehr bösartige Zellen. Alternden Zellen, sich zu teilen unterdrückt tumor Wachstum, aber zur gleichen Zeit, produzieren eine Vielzahl von entzündlichen Moleküle. Gemeinsam bekannt als die Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP), können diese Moleküle fördern die proliferation und das überleben von benachbarten Zellen, die letztlich einen Beitrag zur tumor-progression.
Zhang und Kollegen bereits gezeigt, dass das Enzym NAMPT treibt die Aktivierung der SASP im Eierstock-Krebs-Zellen und pharmakologische Hemmung von NAMPT unterdrückt die SASP.
Drug-resistente Krebszellen besitzen auch Stammzellen-ähnliche Eigenschaften wie die expression der oberflächenmarker CD133 und erhöhte Aktivität der aldehyd-dehydrogenase (ALDH1) Enzym. Da die Hemmung der ALDH-Aktivität sensibilisiert die Krebszellen für die Chemotherapie, es ist vorgeschlagen worden, dass der Erwerb der Stamm-ähnlichen Phänotyp ist ein wichtiger Schritt in der Entstehung von Resistenzen.
In dieser neuen Studie, die das team gezeigt, dass die NAMPT-regulierten SASP vermittelt Therapie-induzierte Entstehung von Seneszenz-assoziierte Stammzellen-wie Krebszellen.
Wichtig ist, das kombinieren der cisplatin-Behandlung mit NAMPT-Hemmer blockiert die expression des stem-like-Marker, unterdrückt das auswachsen von chemoresistant Stammzellen-ähnlichen Zellen in vitro und verzögert auftretende tumor Rückfall in vivo deutlich verlängert überleben von einem Maus-Modell der epithelialen Eierstock-Krebs.