Wie eine neue Impfstoff-Adjuvans möglicherweise verkürzen Rennen zu COVID-19 Immunität

Uli von Andrian ist Mallinckrodt Professor of Immunopathology an der Harvard Medical School und Programm-Führer der Grundlagen der Immunologie am Ragon-Institut von MGH, MIT und Harvard.

In einem interview mit der Harvard Office of Technology Development (OTD), von-Andrian deutet darauf hin, dass weitere Forschung und Entwicklung auf eine Klasse von Molekülen, den sogenannten Bisphosphonaten könnte, Turbolader, einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2, das neuartige coronavirus, und dazu beitragen, die Immunität zu riesigen Populationen schneller.

OTD: ich hoffe, die ersten COVID-19-Impfstoffe genehmigt werden, der im kommenden Jahr oder so, und die Nachfrage wird überwältigend sein. Eine der Herausforderungen wird sein, genügend Dosen, um sicherzustellen, die Immunität der Herde. Wie funktioniert Ihre Arbeit-Adresse diese Herausforderung?

VON ANDRIAN: ich erinnere mich an die Schweine-Grippe der Welt. Es stellte sich heraus, zum Glück, viel weniger virulent als das, was wir jetzt erleben. Es wurde ein Impfstoff entwickelt, relativ schnell. Dies war ein Grippe-virus, so dass es eine Menge Technologie, die bereits in Ort, um einen Impfstoff für Sie. Aber ich erinnere mich, meine Kinder und ich versuchen, diese Impfung an der örtlichen high school. Als wir dort ankamen, gab es bereits eine Schlange von Leuten, die für einen block und eine Hälfte. Und wir haben eigentlich nie gemacht es in der Schule, weil Sie lief aus dem Impfstoff so, bevor es gewesen wäre, unsere drehen.

Und ich denke, die COVID-19 situation in einem völlig anderen Maßstab.

Es gibt mehrere Impfstoffkandidaten, die alle ein Ziel haben, ich denke, das ist, um Patienten zu machen, die neutralisierende Antikörper gegen eine Oberflächenstruktur auf das virus, das spike-protein, das aus zwei Untereinheiten. Der virus nutzt seine spike-auf-dock in ein Ziel-Zelle in einem Wirt und infizieren die Zelle. Können Sie sich vorstellen, wenn Sie konnte Zahnfleisch mit einem Antikörper, dies würde verhindern, dass das virus in die Wirtszelle. Ich denke, die Idee ist gerechtfertigt, denn es gibt viele andere Verwandte coronavirus Viren bei der Antikörper, die sich auf bestimmte Regionen der spike gezeigt haben, zu neutralisieren.

OTD: was ist der Haken?

VON ANDRIAN: Gut, es gibt mehrere Kopien dieser spike oder protein auf jedes einzelne virus. So dass Sie brauchen, um genug Antikörper in ausreichend hoher Affinität zu erkennen und zu neutralisieren alle diese spike-Proteine, bevor das virus eine chance, in eine Zelle. Der Haken ist, dass wenn man impft jemanden, und Sie beginnen, um Antikörper, es wird eine Weile dauern, oft länger als einen Monat, um tatsächlich verleihen sinnvollen Schutz.

OTD: Während einer Laufenden Ausbruch der Krankheit, der Bedarf dringender ist. Wie können wir das beschleunigen?

VON ANDRIAN: Wir bekommen Hilfe von Adjuvantien.

Stellen Sie sich all die Bakterien, die Leben auf unsere verschiedenen Oberflächen, die sind völlig harmlos. Wenn wir um mount kräftige Immunreaktion gegen jeden einzelnen von denen, die unser Immunsystem wäre völlig überfordert. Viele Strukturen sind molekular langweilig für uns und, während Sie sind, erkannt durch das Immunsystem, die meisten von Ihnen sind einfach ignoriert oder toleriert werden, und das aus gutem Grund.

Wenn Sie eine fehlgeleitete Immunreaktion gegen etwas, dass Sie sollten tolerant sein, können Sie entzündliche Erkrankungen oder Allergien. Es ist also wichtig, wenn Sie einen Impfstoff, der Impfstoff ist in den richtigen Kontext. Es sagt, „Hier ist eine fremde Struktur, die Sie wirklich brauchen, um Aufmerksamkeit zu zahlen, und dies ist die Art von Immunantwort, die Sie erheben sollten, gegen Sie.“ Dieser Kontext ist in der Regel durch das, was wir nennen, Hilfsstoffe, Additive, die den Impfstoff. Adjuvantien können sehr unterschiedliche Chemische Zusammensetzungen, einschließlich Lipide, Proteine, Nukleinsäuren und sogar anorganisches material, wie Aluminium-Salz. Sie alle haben gemeinsam, dass Sie stimulieren die sensoren in Zellen des Immunsystems, meist ausgelöst durch mikrobielle Infektionen oder Gewebeschäden.

So kann man nur sagen, „Pass auf, es ist gefährlich“, oder Sie anschreien, jemanden an der Spitze Ihrer Lunge, „Es ist gefährlich!“ Und die Antwort, die Sie entlocken wird, wird anders sein. Das gleiche kann gesagt werden über die Wirksamkeit von Adjuvantien. Die immun-Antwort, die du erhältst, unterscheiden sich auch in Bezug auf Quantität und Qualität. Verschiedene Adjuvantien lösen auch unterschiedliche sensing pathways in unserem Immunsystem.

Wenn Sie wählen Sie Ihre Impfstoff-Antigene, die Sie brauchen, kombinieren Sie Sie mit einem ausreichenden signal der Gefahr.

OTD: So Adjuvantien sind bereits in Impfstoffen. Bedeutet das nicht das problem lösen, das für Impfstoffe gegen das neuartige coronavirus?

VON ANDRIAN: Es gibt ein paar vielversprechende Impfstoffkandidaten im moment, darunter ein mRNA-Impfstoff und die Arbeit von Daniel Barouch im Beth Israel mit adenoviralen Vektoren, wie auch die anderen. Aber in den meisten Fällen, muss man noch wochenlang warten. Die aktuelle Studie für einen mRNA-Impfstoff, zum Beispiel, ruft für prime-boost-Protokoll. Das bedeutet, dass Sie tatsächlich geben, die antigen-oder der Impfstoff, der zweimal, in einem ein-Monats-Intervall.

Das erste mal, Sie alarmieren das Immunsystem. Aber in vielen Fällen, und das gilt auch für viele andere klassische Impfstoffe zu, die Antwort ist nicht kräftig genug für eine lange anhaltende Immunität auftreten. Sie müssen mehrere Wochen warten, und dann dieser booster shot gibt Ihnen den wirklich kräftigen Antikörper-Reaktion, die viel länger anhaltende und von viel besserer Qualität. Und dann ist es in der Regel noch weitere zwei Wochen oder so, bevor Sie tatsächlich Schutz.

So, Wann ein Impfstoff ist verfügbar, wenn Sie haben zu tun, um die prime-boost-Regime, bevor Sie Schutz, Sie haben, um tatsächlich fügen Sie einen anderen Monat und eine Hälfte oder so, auf das Datum der Verfügbarkeit des Impfstoffs. Also das ist, was wir uns freuen können, gerade jetzt.

OTD: Aber Sie haben einige wichtige Entdeckungen und Innovationen, die die Weise ändern könnte, Impfstoffe formuliert werden.

VON ANDRIAN: ja. Wir veröffentlichten es vor sieben Jahren, und wir machten die Beobachtung, die wahrscheinlich vor 10 Jahren, dass es eine Klasse von Medikamenten genannt Bisphosphonate, die haben einige interessante Adjuvans-ähnliche Eigenschaften wurden völlig unerwartet. Dies ist, was ich denke, wir sollten uns ein Blick in die.

OTD: OK, gehen uns durch. Was sind diese Bisphosphonate, und wie haben Sie herausfinden, Sie wurden hier sinnvoll?

VON ANDRIAN: So sind diese kleinen Moleküle, relativ einfache Medikamente, eigentlich, und weit verbreitet in der Klinik. Das erste Bisphosphonat, wurde von der FDA im Jahr 1979, um Knochenverlust zu verhindern. Es gibt eine ganze Familie von kleinen Molekülen, die alle den klassischen core-Struktur mit zwei Phosphor-Gruppen. Diese sind alle sehr alte Medikamente, die Sie sind Generika, das heißt, Sie sind Billig und Sie sind allgemein verfügbar. Eine der klinischen nutzt, ist die Osteoporose, weil Sie die Aktivität der Osteoklasten, das Essen und zerstören Knochen, die selektiv getötet durch dieses Medikament.

Aber Bisphosphonate werden auch verwendet, experimentell in Maus-Immunologie. Sie können Paket ein Bisphosphonat namens Clodronate in eine Liposomen—im Grunde eine kleine lipid-Blase. Zu immun-Zellen, auf Makrophagen, sehen Sie wie ein virus. Aber Sie zu töten, die Makrophagen, können Sie die Untersuchung der Funktion dieser Zellen in verschiedenen krankheitsmodellen. Es ist sehr nützlich.

Wir waren mit dieser in meinem Labor, und das, was wir beobachten, ist, dass es eine sehr spezielle population von Makrophagen, die Leben in die Lymphknoten und initiieren eine Immunantwort. Diese spezielle Makrophagen capture Viren und präsentieren Sie den B-Zellen, so dass Sie Antikörper. Wir veröffentlichten im Jahr 2007. Und wir dachten, dass, wenn Sie verbrauchen diese Makrophagen mit Clodronate-Liposomen, dann sollte es einen negativen Effekt auf die Maus, die Reaktion des Immunsystems.

Aber wir waren wirklich überrascht zu sehen, dass das Gegenteil passiert. Die Immunantwort gegen das virus produziert ein Antikörper-titer, die bis zu 100-Fach größer im Vergleich zu der Kontrollgruppe. So, dass war komisch. Er schlug vor, dass vielleicht unsere Ergebnisse waren falsch oder unsere interpretation nicht richtig war, und dass eigentlich diese Makrophagen haben die entgegengesetzte Funktion von dem, was wir gesehen hatten und was wir veröffentlicht hatte. Das beunruhigt uns sehr viel.

Es stellte sich heraus, dass Makrophagen eigentlich nichts zu tun. Wenn wir gab Clodronate in frei-form, die nicht zum Abbau dieser Gruppe von Makrophagen, wir sahen tatsächlich den gleichen dramatischen Effekt auf die Antikörper-Antworten.

Dann sagten wir: aha, wenn dies geschieht mit Clodronate, vielleicht es ist wahr für alle Bisphosphonate. Und so versuchten wir mehrere. Und in der Tat, das ist, was wir sahen. Jeder der Bisphosphonate, die wir getestet hatten diese massive Adjuvans-ähnlichen Effekt, wo der Antikörper-Antwort war viel höher, aber es war auch viel schneller. Wir sahen neutralisierende Antikörper-Aktivität innerhalb von nur fünf Tagen, mindestens für das Vesicular Stomatitis Virus, das wir testen,—sehr schnell, nach einer einzigen Exposition.

So dann haben wir versucht, herauszufinden, wie dies funktioniert. Wir haben eine ganze Reihe von Experimenten, die beschrieben werden in diesem Papier haben wir 2013 veröffentlicht, die sagt, dass eigentlich Bisphosphonate haben diese zusätzliche und völlig anderen Wirkmechanismus.

OTD: In welcher Weise?

VON ANDRIAN: Sie funktionieren nicht wie die herkömmlichen Zusatzstoffen, aber Sie scheinen zu haben eine direkte Wirkung auf B-Zellen. Aus diesem Grund denke ich, dass Sie wirklich interessant sind. Denn wenn Sie bereits ein Impfstoff, der bereits ein Zusatzstoff, der aktiv sein kann, aber vielleicht schwach, wenn Sie es kombinieren mit einem Bisphosphonat, die Sie erwarten würden, um zu sehen, synergistische Aktivität. In der Tat, wir haben versucht Bisphosphonat in Kombination mit leicht verfügbaren Impfstoffe, und wir sahen, in der Tat, dass es zu einer Verstärkung der Antikörper-Immunantwort auf die Impfstoffe.

Was wir jetzt versuchen zu erforschen, in Tiermodellen, konnten wir im Grunde verwenden Bisphosphonat, Turbolader, was COVID-19 Impfstoffe kommen kann online, hoffentlich innerhalb eines Jahres oder so.

OTD: In der Praxis, wie sehen Sie das potenziell Verbesserung der Ergebnisse der Impfung?

VON ANDRIAN: Die Hoffnung wäre, dass durch die Kombination der Vakzine mit einem Bisphosphonat, müssen Sie möglicherweise weniger Impfstoff pro person. Das bedeutet, dass, wenn es eine endliche Menge, die produziert werden können, die pro Einheit der Zeit, könnten Sie in der Lage sein zu impfen mehr Menschen. Die zweite Möglichkeit ist, durch hinzufügen einer Bisphosphonat, vielleicht ein prime ist genug, und Sie brauchen nicht einen booster. So könnte man viel schneller Schutz mit weniger material.

OTD: Das scheint, wie es wird so wichtig, wenn wir wollen, dass Menschen in der Lage sein, um die Rückkehr zu einem normalen Leben, oder etwas ähnliches.

VON ANDRIAN: ja, absolut, Recht. Ich bin hoffnungsvoll. Es gibt durchaus ein bit der Informationen, die auf der Bisphosphonat-in den Menschen. So weit ich bin mir bewusst, ich habe nichts gesehen, wo die Leute ausgesehen haben, die speziell auf die Immunantwort, außer tatsächlich in unserem eigenen Papier im Jahr 2013, aber ich denke, es ist wirklich faszinierend. Und so persönlich, würde ich mag, um zu sehen Bisphosphonat getestet werden, bevor die Ankunft eines Impfstoffs.

OTD: Was muss als Nächstes geschehen, mit dieser? Ist das Ziel, um es zu bewegen in klinischen Studien? Wer sonst noch Bedarf, sich zu engagieren in diesem bemühen?

VON ANDRIAN: ich denke, dazu zu zwingen, ärzten und Aufsichtsbehörden Zustimmen, lassen Sie uns testen Sie dies, ich denke, wir müssen zuerst noch einige spezielle Experimente mit COVID-19 Impfstoffen und mit COVID-19-Infektion.

Ich habe eine Untergruppe von Mitgliedern meines Labors, der bekam Besondere Genehmigung durch den Dekan eigentlich gehen ins Labor und machen Sie diese Experimente. Alle anderen sollen zu Hause bleiben. Wir haben angefangen, schauen Sie sich ein paar Fragen. Die erste ist, um zu bestimmen, ob wir nachweisen können, im Labor, dass die Behandlung für die virale Pneumonie mit Bisphosphonat ist vorteilhaft in Mäusen. Wenn ja, was ist die optimale Dosierung Regime? Das ist wirklich wichtig. Normalerweise Bisphosphonate werden verwendet, chronisch über Jahre. Das ist nicht das, was wir reden. Wir haben zu klären, all diese Fragen in Tiere.

Und dann haben wir tatsächlich bestellte mehrere verschiedene Bisphosphonate. Sie unterscheiden sich in Ihrer Chemie und Sie sind unterschiedlich wie Sie sind, verabreicht. Wir möchten Sie zu vergleichen, um zu sehen, wenn man steht sich als besonders potent. Das ist eine andere wichtige Frage.

Dann separat und parallel dazu, können wir die Adresse eine andere Frage. Wenn wir immunisieren Tier-Modelle, in Dosen, die sind absichtlich nicht genügend zu entlocken die maximale Reaktion, funktioniert die addition der bisphosphonate geben Sie uns eine Immunantwort, die gleichwertig oder vielleicht besser ist, als die Reaktion auf den Impfstoff allein in einer höheren Dosis?

Und dann, was die Qualität und Langlebigkeit der Immunantwort; was ist der Beginn der Immunantwort? In anderen Worten, können wir replizieren den Primaten, was wir gesehen haben in Mäusen? Wir starten in Mäusen, die mit dem COVID-19-Impfstoff.

OTD: Sie erwähnten, dass Bisphosphonate sind herum für eine lange Zeit. Nicht, dass Weise ein Vorteil, angesichts der dringenden Notwendigkeit, diese Bemühungen?

VON ANDRIAN: Das ist eine der Schönheiten dieses. Sie sind allgemein verfügbar und Sie sind generisch, so dass Sie Billig sind. Und Sie sind bereits für den klinischen Einsatz zugelassen. Das ist eigentlich sehr wichtig, denn es gibt keinen Zusatzstoff, der genehmigt wird überall als Adjuvans allein. Es gibt nur Impfstoffe, wo der Impfstoff ist eine Kombination von Antigenen sowie eine adjuvante. Das bedeutet also, dass wenn Sie haben ein Kandidaten-Impfstoff, es ist, was es ist. Sie können nicht einfach sagen, OK, ab heute, ich werde ein anderes Adjuvans zu—es sei denn, es gibt ein Medikament, das bereits zugelassen ist für etwas anderes und, wie der verschreibende Arzt, Sie können es verwenden, off-label.

OTD: gibt es bestimmte Kooperationen, dass Ihre Labor-Gruppe aufzubauen, damit dies geschieht?

VON ANDRIAN: In meiner eigenen Gruppe habe ich sehr gute Leute; Sie sind sehr erfahren und eifrig zu tun, diese grundlegende Forschung. Aber wie bewegen wir uns dies an anderen Spezies, wird es extrem teuer. Dann auch, im besonderen, zu diesem von Tieren in die Klinik erfordern know-how, dass andere viel mehr haben als wir.

In der Lage zu kommunizieren und zusammenzuarbeiten, mit all die erstaunlichen Mitglieder unserer Gemeinschaft wird entscheidend sein, um sehr schnell zu bewegen aus dem Labor in die Klinik. Das ist es, was wir alle hoffen, dass, als Wissenschaftler, richtig? In irgendeiner Weise, die Sie einen Unterschied machen. Und das wäre natürlich ein wunderbarer Weg, um dazu beitragen.