Manche Menschen sind besser geschützt als andere gegen Harnwegsinfektionen. Dies kann sein, weil Ihre Körper produzieren mehr von einem protein namens uromodulins. Ein interdisziplinäres Forscherteam hat jetzt herausgefunden, wie genau dieses Helfer-protein bringt Erleichterung, wenn die Natur ruft und wie sich dieses wissen nutzen könnten, die Behandlung und Vorbeugung dieser schmerzhaften Entzündung.
Jeder, der jemals hatte eine Blasenentzündung weiß, dass der Harnwege Infektionen dieser Art sind lästig und schmerzhaft. Sie können gut mit Antibiotika behandelt, kann aber tödlich sein, wenn unbehandelt. Diese Infektionen werden in der Regel durch das, was man als uropathogenic E. coli-Bakterien, wenn Sie binden an die Zellen von Blase, Harnleiter oder Harnröhre, mit Ihren pili, die fadenförmige Hautanhangsgebilde, die aus wachsen Sie wie Haare. Aber Schutz ist bei der hand in der form eines bestimmten proteins, produziert natürlich im Körper, genannt uromodulins. Rund 70 Prozent aller Menschen tragen einen uromodulins Genvariante in Ihrem Genom, was bedeutet, dass Sie produzieren das schützende protein in besonders großen Mengen. Dementsprechend haben Sie ein kleineres Risiko der Ansteckung mit Infektionen der Harnwege.
Aber die genaue Prozess, durch den uromodulins verhindert Entzündungen hatte noch nie verstanden. Nun ein interdisziplinäres team, gezogen von drei Forschungsgruppen an der ETH Zürich zusammen mit Forschern der Universität Zürich und das Kinderspital Zürich, füllte diese Wissenslücke, indem Sie untersuchen, uromodulins Aussehen und wie das protein geht über die Neutralisierung uropathogenic E. coli. Ihre Ergebnisse, die veröffentlicht worden in der Zeitschrift Science, sollen helfen, neue Strategien zu entwickeln für die Behandlung von Infektionen der Harnwege in der Zukunft.
Einen detaillierten Blick auf, wie es funktioniert
Erstens, die Forscher analysiert, wie das protein bindet an die bakterielle pili auf der molekularen Ebene. „Wir wussten schon, dass eine Verbindung gebildet wird, und dass dies vermutlich eine Rolle spielt uromodulins Schutzfunktion, aber niemand studiert hatte dies in größerem detail“, sagt Gregor Weiss, Doktorand / in molekulare Biologie an der ETH und einer der Studie führen die Autoren. Ihre biochemische Untersuchungen haben nun gezeigt, dass die bakterielle pili erkennen bestimmte zuckerstrukturen auf der Oberfläche des uromodulins und binden Sie extrem leicht und stark.
Als Nächstes das team untersuchte uromodulins mit Hilfe der cryo-Elektronen-Tomographie, ein bildgebendes Verfahren erzeugt dreidimensionale Ansichten der Struktur von Proteinen und Zellen mit keine Notwendigkeit für eine Chemische Modifikation oder Austrocknung. Dieser zeigte Ihnen, dass uromodulins bildet lange Fäden, die aus durchschnittlich rund 400 einzelne protein-Moleküle aneinander. Und dass jedes Glied dieser protein-Kette enthält das charakteristische Muster der zuckerketten, um die bakteriellen pili, wie Sie zu binden.
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Fruchtbare Zusammenarbeit
Die Kryo-Elektronen-Tomographie war auch das team der gewählten Technik für die Untersuchung in einem größeren Maßstab, welche Auswirkungen diese Eigenschaften haben—diesmal in Anwesenheit des Schuldigen, die uropathogenic E. coli-Bakterien. Sie entdeckten, dass die uromodulins Fäden buchstäblich umhüllen die Erreger und ein einzelnes uromodulins filament kann das dock mit mehreren pili der Bakterien. „Das neutralisiert die Erreger“, erklärt Weiss: „Nachdem die Bakterien sind abgeschirmt auf diese Weise, Sie können nicht mehr binden, um die Zellen in den Harnwegen, das heißt, Sie können keine Infektion verursachen.“ Unter einem optischen Mikroskop, das team auch darauf hingewiesen, die Bildung von großen Klumpen von Hunderten von uromodulins Filamente und E. coli-Zellen, die dann vermutlich einfach ausgeschieden mit dem Urin ausgeschieden.
Schließlich überprüften die Forscher, um zu sehen, ob alle diese Prozesse, die Sie hatten beobachtet, dass im Labor auch bei Patienten auftreten. Sie analysierten Urinproben von infizierten Patienten zur Verfügung gestellt von der Kinderklinik in Zürich und finden genau die gleichen Wechselwirkungen zwischen uromodulins und der Erreger. „Ohne die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Forschungsgruppen und Instituten, wäre es unmöglich gewesen, zu erhalten, in diesem Satz von Ergebnissen“, betont der ETH-Professor Martin Pilhofer, wer führte die Elektronen-Tomographie-Untersuchungen.
Hinweise für Behandlung und Arzneimittel-Entwicklung
Das research-team die Arbeit bietet Hinweise für, wie zu behandeln und zu verhindern, Infektionen der Harnwege, ohne den Einsatz von Antibiotika. Bis jetzt, haben die Patienten oft gegeben Zubereitungen, enthalten die Zucker mannose. Zu einem gewissen Grad, diese verhindern, dass die E. coli-Bakterien aus Sie sich an den Zellen der Harnwege. „Aufgrund unserer Analysen wissen wir nun, dass die bakterielle pili erkennen, nicht nur mannose, aber auch andere Zucker vorhanden uromodulins“, sagt Jessica Stanisich, Doktoranden und andere führen Autor der Studie. „Dies könnte darauf hinweisen, dass die Behandlung mit Zucker kombiniert Ergänzungen wäre effektiver.“