TB: Vielversprechende neue Medikamente für alte Erreger Mtb

Tuberkulose (TB), einer uralten und notorisch schwierige Krankheit zu behandeln, hat zum Tod von Millionen, die im Laufe der menschlichen Geschichte; und die Antibiotika, die verwendet wurden, um die Krankheit zu bekämpfen, die in der jüngsten Geschichte werden immer weniger und weniger effektiv.

Angesichts dieser Realität, Dennis Wright, professor für medizinische Chemie an der Universität von Connecticut Department of Pharmaceutical Sciences, hat sich auf eine neue Art und Weise zu vereiteln, der trickreiche Erreger, mycobacterium tuberculosis (Mtb). Seine Ergebnisse veröffentlichen Sie heute in der Zelle Drücken.

Obwohl es möglicherweise nicht offensichtlich in den Vereinigten Staaten, ist TB die führende tödliche Infektionskrankheit der Welt, jetzt übertreffen HIV, sagt Wright. Und die Bereiche, die am stärksten von TB sind diejenigen, die den zunehmend industrialisierten, darunter China, Russland und Indien.

Aktuelle Behandlungskonzepte erfordern die Verwendung mehrerer Medikamente, wegen der Bakterien die unheimliche Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln, um einzelne Drogen. Drug-resistente Stämme können auf dem Vormarsch, wegen der schlechten Einhaltung der Behandlungsprotokolle, sagt Wright.

„First-line-Therapie für Drogen-anfälliger TB ist durch die Verwendung von drei bis vier Wirkstoffe, in Kombination“, sagt er. „Die Mischung ist notwendig, weil der Erreger ist ein Meister der Entwicklung von medikamentenresistenzen.“

Die Behandlung dauert mindestens sechs Monate für Drogen-empfindliche Erreger; aber für drug-resistenten Tuberkulose, es kann 18 Monate und oft noch länger. Leider bedeutet das, dass die Einhaltung der Behandlung, vor allem in weniger industrialisierten Gebieten, ist unwahrscheinlich oder unmöglich für viele, Wright sagt.

Eine Andere Methode zur Bekämpfung der Bakterien

Bei UConn, Wright nimmt einen neuen Ansatz, die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt an den Bakterien in unterschiedlicher Weise von früheren Klassen von Medikamenten. Er sagt, dass dieser Ansatz soll helfen umgehen die Erreger Resistenzen gegenüber vorhandenen Medikamenten.

In den letzten Jahren die Erforschung der Störung des Folat-Pfad Mtb erforscht worden als Mittel der Behandlung der Infektion. Die Folat-Signalweg ist essentiell für die Produktion von Nukleinsäuren, oder die Bausteine der DNA und RNA-Informationen, die benötigt werden für Organismen zu vervielfältigen oder zu replizieren.

Da ist es so wichtig für das überleben, die Folat-Signalweg ist ebenfalls hoch konserviert-was bedeutet, dass antifolate drugs konnte der target-Bakterien, Pilze, Parasiten, aber auch Menschen. Also genau die richtige Verbindung ist notwendig, um sicherzustellen, dass die Erreger, und nicht der host, ist betroffen.

„Es ist einfach zu machen, sehr potent, antifolate verbindungen, aber die Herausforderung ist nicht, die Auswirkungen auf das menschliche Folsäure-pathway“, sagt Wright. „TB ist sehr interessant, denn auch wenn die Folat-Signalweg ist hoch konserviert, es gibt eine Menge Unterschiede in Mtb und Menschen in der ganzen Weg, und diese Unterschiede sind, was wir versuchen zu Ziel.“

Das Versprechen für antifolate Medikamente, die als eine neue Klasse von Arzneimitteln für die Behandlung von Tuberkulose und vielen anderen Krankheiten ist groß. Allerdings gibt es derzeit nur eine antifolate zur Behandlung von TB, genannt para-aminosalizylsäure (PAS).

Wright und sein team im Vergleich PAS mit 60 antifolates Sie mit dem Ziel entwickelt, eine sehr spezifische Komponente der Folsäure-pathway genannt dihydrofolate-Reduktase (DHFR). Ein Mitarbeiter prüfte den verbindungen in Kulturen von Mtb, einschließlich Drogen-resistente Stämme.

„Der Mtb und der menschlichen DHFR-Enzyme unterscheiden sich sehr geringfügig, ist aber in der Tat, dass eine einzige Aminosäure änderung der Arzneimittel-Bindungsstelle ist genug, um uns Selektivität“, sagt Wright. Nicht nur, dass die verbindungen haben Selektivität in der Hemmung der pathogenen DHFR, aber Sie betrafen auch die Leichtigkeit, mit der das Medikament gelangt das Bakterium.

Wright sagt immer die Drogen ist eine Herausforderung, denn TB ist eine der schwierigsten Mikroorganismen zu durchdringen. „Es ist so, Resistenzen aufgrund der wachsartigen äußeren Beschichtung, und weil es verbergen vor dem Immunsystem.“

Klassische antifolates, wie Methotrexat, erfordern aktiven transport in die Zellen; jedoch, die verbindungen, entwickelt von Wright und sein team in die Zelle passiv. Wright sagt, dass der Folat-Zyklus kann auch spielen eine Rolle in das Bakterium die Fähigkeit zur Produktion von schützenden wachsartigen Mantel, was bedeutet, dass es könnte es einfacher für andere Drogen zu bekommen und helfen, klar, dass eine TB-Infektion.

Wright sagt, dass diese beiden Ergebnisse waren die Bestätigung, dass die verbindungen wurden targeting, was Sie gehofft hatte zu treffen; und insgesamt fanden die Forscher Ihre verbindungen wirksamer als die PAS.

Er ist zuversichtlich, dass die Finanzierung der Agenturen werden daran interessiert sein, in diesem viel versprechenden Klasse von Medikamenten. Mehr Arbeit ist erforderlich, um Sie auf dem Markt für die Behandlung von TB.

„Da die Menschen Reisen mehr,“ sagt er, „ich bin mir nicht sicher, wie lange der TB bleiben isoliert.“

Diese Forschung wurde finanziert durch NIH (AI104841 und AI111957).