Die Universität von Alabama in Birmingham und Südlichen Forschung haben entdeckt, ein neues Medikament, das bietet einen großen Fortschritt in der diabetes-Behandlung.
Getestet auf isolierten humanen und Maus-Pankreas-Inseln, Maus-und Ratten in Zellkulturen und in Tiermodellen von Typ 1-und Typ-2-diabetes, die experimentellen Medikament deutlich verbessert vier nachteilige Merkmale von diabetes: Hyperglykämie, bekannt als hoher Blutzucker; hyperglucagonemia, Höhe in das Hormon glucagon entgegen, dass die Wirkungen von insulin fördert die glucose-Produktion und erhöht die Blut-glucose; übermäßige Produktion von Glukose durch die Leber; und Fettleber, bekannt als hepatische Steatose.
Der Kandidat der SRI-37330 ist eine nicht-toxische kleine Moleküle, die effektiv rettete Mäuse aus streptozotocin – und Adipositas-induzierten diabetes und verbesserte Glukose-Homöostase.
Eine Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Metabolism beschreibt die starke anti-diabetischen Eigenschaften des neu gestalteten Chemische Verbindung. Die Forscher, geführt von Anath Shalev, M. D., Direktor der UAB Umfassenden Diabetes-Mitte, sagte, dass „im Vergleich zu den derzeit verfügbaren diabetes-Therapien, die Verbindung kann eine eindeutige, wirksame und äußerst nützlichen Ansatz für die Behandlung von diabetes.“
„Während die Sicherheit und Wirksamkeit von SRI-37330 in der Menschen noch bestimmt werden,“ Shalev, sagte, „es ist hoch wirksam in der menschlichen Inselchen, ist oral bioverfügbar und gut verträglich bei Mäusen.“
SRI-37330 wurde vor über zwei Jahrzehnten der Forschung durch Shalev, gefolgt von high-throughput-screening von 300.000 verbindungen und umfangreiche medizinische Chemie Optimierung an der Southern Research mit Sitz in Birmingham.
Diabetes ist eine Krankheit, die zwei Hormone insulin und glucagon. Beim gesunden Menschen insulin hilft Zellen nehmen Glukose aus dem Blut, wenn die Blutzuckerwerte sind hoch, und Glukagon hilft der Leber, Freisetzung von Glukose in die Blutbahn, wenn Blutzuckerspiegel niedrig sind. In diabetes, insulin-Freisetzung vermindert wird, die Zelle, die die Insulinsensitivität verringern kann, und glucagon release ist übertrieben. Dies kann zu einem Teufelskreis der eskalierenden Blut-glucose-Spiegel.
SRI-37330 scheint konstruktiv zu handeln auf der Langerhans-Inseln, produzieren zwei Hormone, und auch an der Leber.
Diabetes wirkt sich auf 425 Millionen Menschen weltweit und mehr als 30 Millionen in den Vereinigten Staaten. Es ist eine wachsende Epidemie, die mit 1,5 Millionen Amerikaner neu jedes Jahr diagnostiziert. Die vorklinischen Studien der Leitung von Shalev nahe, dass das potenzielle Medikament SRI-37330 könnte von Vorteil sein, sowohl für Typ-1 und Typ-2-diabetes, einschließlich der beiden mageren und beleibten Einzelpersonen. Auch diabetes scheint eine signifikante co-Morbidität in der aktuellen COVID-19-Pandemie.
Die 80 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, die haben Prädiabetes profitieren möglicherweise auch von dem Medikament. Darüber hinaus die Wirksamkeit der SRI-37330 bei der Verringerung der Fettleber bei Mäusen vermuten, dass es möglicherweise Potenzial für die Behandlung von nicht-alkoholischer Fettleber Krankheit, die auf über 100 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und 1 Milliarde weltweit.
Der Pfad zur Entdeckung von SRI-37330 begann vor 18 Jahren, als Shalev und Kollegen identifizierten das protein TXNIP—ausgesprochen „tix-nip“—wie der top-Glukose-induzierte gene in den menschlichen kleinen Inseln, die die Zellgruppen in der Bauchspeicheldrüse, die insulin und glucagon. Dieser folgte Ihre Arbeit zeigt, dass TXNIP negativ beeinflusst islet-Funktion und das überleben, was darauf hindeutet, dass TXNIP könnte spielen eine wichtige nachteilige Rolle bei diabetes.
In der bisherigen Forschung, Shalev und Kollegen zeigten auch, dass TXNIP wurde erhöht, die in verschiedenen Maus-Modellen von diabetes und diabetischen humanen Inselzellen, und dass die Löschung der gen TXNIP geschützt Mäuse von diabetes und hatte positive Auswirkungen auf pancreatic islet biology. Insgesamt wird durch diese Daten lassen vermuten, dass die Suche nach einem TXNIP-Hemmer könnten einen neuen Ansatz zur Behandlung von diabetes.
Einzelheiten der Studie
Einige der details der aktuellen Studie umfasst 10 Jahren Arbeit einzubeziehen, ist die hemmende Wirkung von SRI-37330 auf das gen TXNIP. SRI-37330 gehemmt Aktivität der TXNIP-Promotor von 70 Prozent, und es zeigte sich eine Dosis-abhängige inhibierung der TXNIP-mRNA und-protein.
RNA-Sequenzierung der isolierten humanen Pankreas-Inseln Behandlung mit SRI-37330 zeigten, dass TXNIP-Signaltransduktion gehemmt wurde, wie gezeigt, durch eine Reihe von hochreguliert herunterreguliert und Gene. Es zeigte weiter, dass SRI-37330 spezifisch gehemmt TXNIP, nicht aber andere Mitglieder der arrestin-Familie oder Allgemeinen Transkriptionsfaktoren.
Wichtig ist, die Shalev Labor bereits gezeigt, dass nicht-spezifische Hemmung der TXNIP-Signalisierung durch die Kalzium-Kanal-blocker verapamil hat eine wohltuende Wirkung bei menschlichen Patienten mit den letzten Ausbruch von Typ 1 diabetes, was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz möglicherweise zu vermitteln.
Der Hinweis, SRI-37330 ist wirksam bei der Verringerung von TXNIP in den nanomolaren Bereich, hat eine orale Bioverfügbarkeit von 95 Prozent, zeigt keine Zytotoxizität in vitro und keine Toxizität bei Mäusen selbst bei Dosen über 10-Fach über der therapeutischen Dosis, und hat auch schon getestet negativ im Ames-mutagenitäts-assays, CYP450-Hemmung, hERG-Hemmung und Eurofins SafetyScreen für off-target-Verbindlichkeiten, darunter keine Hemmung von calcium-Kanälen.
Auffallend, neben der SRI-37330, um das Trinkwasser von adipösen diabetischen db/db-Mäusen, einem Modell der schwere Typ-2-diabetes, führte innerhalb weniger Tage zur Normalisierung Ihres Blutzuckers. Ähnlich, SRI-37330 auch geschützt Mäuse von streptozotocin-induzierten diabetes, einem Modell des Typ-1-diabetes. Der Hinweis, SRI-37330 erzielt auch bessere Kontrolle des Blutzuckers als zwei der führenden oralen anti-diabetische Drogen, metformin und empagliflozin.
„Zusammen mit der Tatsache, dass SRI-37330 war auch wirksam nach dem Ausbruch des MANIFESTEN diabetes, als auch wenn nur einer Dosierung von zweimal täglich durch orale sondenfütterung, ist besonders vielversprechend und wirft die Möglichkeit, dass SRI-37330 kann letztlich dazu führen, die dringend orales Medikament, das könnten auch für Typ-1-diabetes,“ Shalev sagte.
Überraschend, SRI-37330 sank der Blutzuckerspiegel in Erster Linie über eine Senkung des serum-Glukagon Ebenen und Hemmung der basalen Glukose-Produktion der Leber. Diese Wirkungsweise ist sehr Verschieden von der derzeit verwendeten anti-diabetischen Medikamente.
Trotz der SRI-37330 zur Reduktion der glucagon-Freisetzung von Pankreas-Inseln und die Verringerung der glucose-Produktion durch die Leber, der inhibitor nicht die Ursache für das niedrige Blut-Glukose-events oder erstellen Sie eine blutzuckersenkende Haftung bei Mäusen, auch im Rahmen der insulin-induzierten Hypoglykämie.
In einem weiteren überraschenden Ergebnis—und im Gegensatz zu früheren versuchen zur Hemmung von Glukagon-Funktion für die Behandlung von diabetes—der inhibitor drastisch verbessert, die schwere Fettleber beobachtet bei adipösen diabetischen db/db Mäusen. „Diese jetzt wirft die faszinierende Möglichkeit,“ Shalev, sagte, „, die SRI-37330 könnte auch von Vorteil sein, im Rahmen der nicht-alkoholischen Fettleber-Erkrankung, eine Komplikation, die Häufig im Zusammenhang mit diabetes und/oder Adipositas.