Hyperaldosteronismus ist eine Erkrankung, die in Erster Linie Auswirkungen auf die Nebennieren, führt zu hohem Blutdruck durch die überproduktion des Hormons Aldosteron-und das kann auch die Nieren beschädigen. Es hat erst vor kurzem kam heraus, dass mehrere Patienten mit dieser Erkrankung Hafen eine mutation im gen für ClC-2-Chlorid-Kanal. Forscher vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und dem Max-Delbrück-Centrum (MDC) in Berlin nun generiert eine neue in-vivo-Maus-Modell, um zu zeigen, wie Mutationen in diesem Kanal, die Krankheit verursachen. Neben der Entschlüsselung der Krankheit Mechanismus Schritt für Schritt haben die Forscher ebneten den Weg für die weitere Forschung in dem komplexen klinischen Bild. Die Forschungsergebnisse wurden veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Communications.
Das Steroidhormon Aldosteron, im Konzert mit anderen Mechanismen, steuert den Blutdruck. Es wird von den Nebennieren abgesondert und reguliert den Wasser-und Salz-Gleichgewicht im Körper. Nebennieren bei den betroffenen Patienten durch Hyperaldosteronismus produzieren übermäßige Mengen an Aldosteron führt zu übermäßigen Natrium-retention, die wiederum erhöht die Ausscheidung von Kalium. Am Ende, dies führt zu abnorm hohen Blutdruck, „arterielle Hypertonie.“ Die Kombination von hohen Aldosteron-Konzentration und hohem Blutdruck führt oft zusätzlich in die Nieren Schaden.
Die pathologischen Mechanismen der Erkrankung, auch bekannt als Conn-Syndrom, blieb unvollständig verstanden. Im Jahr 2018, der in Paris lebende Wissenschaftler um Dr. Maria-Christina Zennaro gemeinsam mit Kollegen von FMP und MDC in Berlin, als auch andere Wissenschaftler in Deutschland und den USA um Prof. Ute Scholl aus dem Berlin Institute of Health (BIH) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, und fanden Mutationen im ClC-2-Chlorid-Kanal in der Patienten von diesem Syndrom betroffen. Bislang haben insgesamt sechs verschiedene Mutationen beschrieben worden (veröffentlicht in Nature Genetics 2018). Jedoch, der Weg von den Mutationen Aldosteron-überproduktion hatte, blieb unklar—bis die Forscher vom FMP und MDC generiert und analysiert ein bestimmtes Modell der Maus.
Bewiesene Kausalität zwischen mutation und Krankheit
Das team unter der Leitung von Prof. Thomas Jentsch—ein Pionier, der vor der ersten Chlorid-Kanal-Familie, einschließlich ClC-2, vor fast drei Jahrzehnten, zunächst untersucht, alle bekannten aldosteronism-verursacht ClC-2-Mutationen in vitro. Sie fanden, dass alle diese Mutationen drastisch erhöht den Fluss von Chlorid durch den Kanal.
Zu prüfen ist die Hypothese, dass eine erhöhte Chlorid-Fluss durch ClC-2 Ursachen Hyperaldosteronismus, die Forscher entwickelten ein Mausmodell, in dem ClC-2 aktiviert wurde, durch einen „künstlichen“ mutation, die zuvor nicht gemeldet worden für die Patienten. Die genetisch veränderten Mäuse zeigten enorm erhöhte Chlorid-Ströme in Aldosteron-sezernierenden Zellen, die indirekt führte zu einem großen Anstieg der Aldosteron-Konzentration im Blut dieser Nagetiere. Genau wie bei Patienten, führte dies zu abnorm erhöhten Blutdruck und Sekundär reduzierte Aktivität von renin, ein Hormon, das normalerweise steigert Aldosteron-Produktion. Zusätzlich zu beweisen, dass ein Anstieg der Cl – Ströme in der Nebenniere Zellen führt zu Hyperaldosteronismus, untersuchten die Forscher die pathologische Weg im detail.
Chlorid-Kanal durchgehend geöffnet
„Wir haben gesehen, wie sich der Kanal ist ständig geöffnet, der aufgrund dieser Mutationen, die stark ändert sich die elektrische Spannung über der Membran der Hormon-produzierenden Zelle. Dies führt zu einem Einstrom von Kalzium, was wiederum dazu führt, dass die überproduktion von Aldosteron“, erklärt Dr. Corinna Göppner, der zusammen mit Dr. Ian Orozco ist der erste Autor des Artikels.
Das beste Modell zu erkunden, Hyperaldosteronismus