Unter Verwendung topaktueller Technologien, Forscher an der Duke-NUS Medical School in Singapur, haben bereits die ersten genome-wide datasets, die auf protein-translation während der Fibroblasten-Aktivierung, enthüllt ein Netzwerk von RNA-bindenden Proteinen (RBPs), die spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krankheit-verursachen von Bindegewebe im Herzen. Ihre Erkenntnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Circulation, könnte helfen bei der Suche nach Behandlungen für diese Bedingung.
Kardiale Fibrose, eine Bedingung zeichnet sich durch Narben im Herzen, verursacht durch die Aktivierung der Faser-produzierenden Zellen, den sogenannten Fibroblasten,–, die bilden eine der größten Gruppen von Zellen in der Herz — und unterliegt vielen Herzerkrankungen, einschließlich Vorhofflimmern, dilatative Kardiomyopathie und Herzversagen. Dies beinhaltet die transformation von Fibroblasten in myofibroblasten führt zu einer Verdickung und Versteifung des Herzens Wand, wodurch es weniger kontraktile und somit weniger in der Lage, Blut zu Pumpen um den Körper.
„Herz-Krankheit ist eine führende Ursache von Sterblichkeit, Buchhaltung für eine in drei Todesfällen in Singapur. In den meisten Fällen, Sie werden eingeleitet durch den Wechsel der Residenten Fibroblasten zu myofibroblasten,“ erklärt computational Genetiker Dr. Owen Rackham, entsprechenden Autor der Studie und Assistant Professor in der Herz-Kreislauf-und Stoffwechselerkrankungen (CVMD) – Programm an der Duke-NUS. „Trotz der ernsten Gefahr und hohe Prävalenz von kardialen Fibrose, die vorhandenen Therapien sind unwirksam und es besteht ein Ungedeckter Bedarf für neue therapeutische Ansätze zur Verhinderung, Begrenzung oder Umkehrung der Bedingung.“
Lage zu entwirren der zugrunde liegenden Prozesse für die transformation von Fibroblasten in myofibroblasten könnte helfen, enthüllen neue molekulare Wege zur Untermauerung der Ausbruch von Krankheiten und Pathophysiologie, und Hilfe bei der Suche nach neuen therapeutischen Angriffspunkten. Das Forscher-team von der Duke-NUS und Kollegen in Deutschland und Großbritannien untersucht die Prozesse, die Regulierung der Transkription von der DNA code in RNA und die translation der code von RNA für die Proteinsynthese, die während der transformation von Fibroblasten in myofibroblasten.
„Wir fanden eine Staffelung ein Drittel aller Gene Unterziehen translationale regulation während dieser pathogenen übergang“, betont Frau Sonia Chothani, die erstautorin der Studie und PhD-Studentin an der Duke-NUS. „All diese Genexpression Veränderungen werden übersehen oder falsch interpretiert traditionelle RNA-basierte Studien.“
Das team Analysierte zunächst den gen-änderungen, die während der DNA-Transkription und RNA-translation zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Fibroblasten-zu-myofibroblast übergang. Eine computergestützte Analyse dieser Daten identifiziert spezifische regulatorische Prozesse beeinflussen RNA-translation. Sie analysiert dann die RNA gefunden in Fibroblasten aus Gewebe-Proben von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie. Viele der regulatorischen Prozesse identifiziert, die in die computergestützte Analyse wurden aktiv in das erkrankte Gewebe Proben.
Speziell fanden die Forscher RBPs spielen eine entscheidende Rolle für die Fibroblasten-zu-myofibroblast transformation. RBPs Ziel-RNA, die die übersetzung des Codes während der Proteinsynthese. Die Hemmung zwei von diesen RBPs, genannt PUM2 und QKI, beschränkt sich die transformation von Fibroblasten in myofibroblasten.
„Es gibt mehr als 1.500 RBPs kodiert im menschlichen Genom, aber Ihre Rolle in der regulation der translation der Ziel-messenger-RNA, bleibt weitgehend unerforscht. Unsere Ergebnisse zeigen die zentrale Bedeutung der translationalen Kontrolle in Fibrose, und markieren Sie den Roman pathogene Mechanismen bei Herzinsuffizienz“, sagte Dr. Rackham. „Nur als Transkription Faktoren sind neue Ziele in der Pharmakologie wegen Ihrer Zentralität in der dysregulation der Transkription, zeigen wir, dass RBPs spielen Sie eine ähnliche Rolle in der dysregulation der übersetzung.“
„Unsere Studie verbindet die Verwendung von primären kardialen Fibroblasten und Herz Gewebeproben mit cutting-edge-Technologien, die zu der ersten genome-wide datasets, die auf protein-translation während der Fibroblasten-Aktivierung, die wir auch in der Lage, follow-up, die in erkrankten menschlichen Herzen,“ sagte Dr. Stuart Cook, senior co-Autor der Studie, die Tanoto-Stiftung Professor der Kardiovaskulären Medizin und Direktor der Herzog-NUS “ CVMD-Programms und Senior Consultant bei der National Heart Centre in Singapur. „Die Kombination von in-house-Experimente und große öffentliche Datensammlungen, die zusammen mit der neuartigen funktionellen Genomik-Ansatz, den wir verwendet, um die Integration der verschiedenen Daten-Typen, bieten ein leistungsfähiges Werkzeug zur Erforschung der Genregulation.“
Professor Patrick Casey, Senior Vize-Dekan für Forschung an der Duke-NUS, kommentierte, „Unsere Fähigkeit zu verstehen, die Krankheit wird revolutioniert durch die Verfügbarkeit von neuen Technologien, deren Leistung am besten realisiert werden durch interdisziplinäre teams, gepaart mit der Entwicklung von Methoden, die auf bisher unlösbare Fragen. Als exemplarisch in dieser Studie, der beste Weg, dies zu tun ist durch die Zusammenführung der wissenschaftlichen und klinischen know-how mit modernster Technologie.“
Die Forscher empfehlen, die zukünftige Forschung, um gezielt zeigen die Abhängigkeiten und das Kreuz-Gespräche in den verschiedenen Stufen der Genexpression, um der Lage sein zu entwickeln, die einen ganzheitlichen Blick auf den regulatorischen Prozess einen Beitrag zur manifestation der Krankheit.