Darmkrebs ist die Dritte führende Ursache von Krebs-Todesfälle bei Männern und Frauen. Trotz erheblichen Fortschritten in der Therapien für diese insbesondere Krebs, die fünf-Jahres-überlebensrate beträgt 12 Prozent, nach der American Cancer Society.
Immuntherapien haben sich als vielversprechende Therapie für viele Krebsarten und sind sehr wirksam gegen Melanom, Lungenkrebs und Nierenzellkarzinom. Diese Immuntherapien zählen der checkpoint-Therapien wie z.B. PD-1-Inhibitoren, die helfen, die Aktivierung des Immunsystems gegen den Krebs.
Trotz der Versprechen diese Immuntherapien halten, klinischen Studien mit PD-1-Hemmer, enttäuschend gegen Darmkrebs. Weitere, nur in einer Untergruppe von Darmkrebs-Patienten mit bestimmten Mutationen scheinen zu reagieren, sowie zu anti-PD-1-Therapie.
In einem Artikel, veröffentlicht in der März-Ausgabe von Cancer Research, Zihai Li, M. D., Ph. D., und sein team an der Medizinischen Universität von South Carolina (MUSC) berichten über eine mögliche neue Ziel für die Immuntherapie gegen Dickdarmkrebs.
Wie PD-1, GARP ist ein protein exprimiert auf der Oberfläche der Immunzellen. Li und sein team hoffen, dass targeting dieses proteins könnte eine mögliche Therapie für Darmkrebs-Patienten, die nicht reagieren zu anderen Immuntherapien.
„In Bezug auf die Krebstherapie, die das Immunsystem hat so viele Tasten, die Sie drücken können“, sagt Li. „PD-1-checkpoint-Therapie ist ein Beispiel dafür. Forscher sind ständig auf der Suche nach mehr Knöpfe zu drücken, und ich denke, dass GARP könnte eine dieser Schaltflächen.“
Li ist Stuhl der Abteilung von Mikrobiologie und Immunologie an der MUSC und co-leitet die cancer immunology research program MUSC hollings erstellt Cancer Center.
Eine wichtige balance besteht innerhalb des Immunsystems. Während wir müssen unser Immunsystem, schützen uns vor Krankheiten wie Krebs brauchen wir auch die regulatorischen Mechanismen, um es zu halten-Angriff auf unseren Körper. Kollektiv, diese sind bekannt als Toleranz.
Krebs nutzt die Toleranz-Mechanismen zu verstecken unser Immunsystem. T-Zellen sind eine Art von Immunzellen, die können Ziel und töten Krebszellen. Allerdings können Sie kommen in vielen verschiedenen Geschmacksrichtungen. Ein Geschmack, der sogenannten regulatorischen T (Treg-Zellen), sorgt dafür, dass wir pflegen Toleranz, um unsere eigenen Zellen. Krebszellen können zu erhöhen die Anwesenheit von Treg-Zellen um zu vermeiden, getötet durch andere Arten von T-Zellen.
Li und sein Labor schon immer interessiert, wie die Tregs reguliert werden, sowohl in Bezug auf Toleranz und in Krankheitszuständen wie Krebs. Das Forscherteam um Li gefunden, dass die Unterbrechung GARP, einem Zelloberflächen-rezeptor auf T-regulatorischen Zellen, sinkt die Toleranz, senkt die Darmkrebs-Entwicklung und hemmt die migration von Treg-Zellen in den Darm in einem präklinischen Modell.
„Grundsätzlich haben wir etwas Licht auf basic T regulatory cell biology“, erklärt Li. „Wir haben festgestellt, dass GARP, die speziell auf T-regulatorischen Zellen, ist wichtig für die Immuntoleranz. Es scheint auch daran beteiligt zu sein immunevasion von Karzinomen in Darm.“
Die MUSC-team zeigte, dass, in einem Maus-Modell der colitis, genetische deletion von GARP auf Treg-Zellen verhindert das Immunsystem von der Aufrechterhaltung einer optimalen Toleranz im Darm. Ohne GARP, die Treg-Zellen nicht mehr effizient unterdrücken das Immunsystem und werden weniger von Ihnen reiste in den Bauch. Weitere, zeigte das team, dass das löschen von GARP auf Treg-Zellen in einem Mausmodell von Darmkrebs-Tumoren vermindert um die Hälfte, verglichen mit Mäusen mit intakten GARP.
„In unserer präklinischen Krebs-Modell, die Mäuse, die keine GARP auf Ihre Treg-Zellen hatte ein besseres Ergebnis und mehr T-Zellen infiltriert der tumor“, sagt Li. „Interessant ist, dass dies nur der Fall zu sein scheint, in den Darm. Wenn wir verursachten Krebs in andere Orte, wie die Haut, es gab keinen Unterschied zwischen Mäusen, die mit oder ohne GARP auf Treg-Zellen.“
Ein weiterer wichtiger Akteur involviert in die regulation der Treg-Zellen ist TGF-beta. TGF-beta wird von Zellen freigesetzt und regulieren können verschiedene Teile des Immunsystems. Es ist bekannt, dass GARP beteiligt ist TGF-beta activation. Li ‚ s Arbeit zeigt, dass GARP und TGF-beta arbeiten zusammen und regulieren Treg migration in den Darm.
Wenn Wissenschaftler herausfinden können, wie Darmkrebs-Zellen Erhöhung der Treg-homing auf den Darm, die Sie blockieren könnten, dass homing-signal. Das würde es ermöglichen, das Immunsystem zu finden und zu beseitigen Krebs.
Li und fand das Forschungsteam CD103, ein Zelloberflächen-protein, das homing-signal.
„Wenn GARP ist ausgedrückt auf der Oberfläche von Treg-Zellen, kann es greifen, TGF-beta, dass die Sekretion von anderen Zellen“, erklärt Li. „Dies führt zu einer hochregulation in der CD103-expression, die wirkt wie eine Postleitzahl ein, um den Darm für Treg-Zellen.“
Letztlich ist das MUSC-team ist die erste zu zeigen, die Rolle, die GARP spielt bei der Regulierung der Aktivität von Treg-Zellen in den Dickdarm. Ihre nächsten Schritte werden zur Charakterisierung das Vorhandensein von GARP auf Treg Zellen im menschlichen Dickdarm-Krebs, GARP werden können therapeutisch gezielt eingesetzt.
„Es stellt sich heraus, dass Darmkrebs-Patienten haben hohe Konzentrationen von TGF-beta, die upregulates Treg-Zellen,“ sagt Li. „Dies könnte einer der Gründe sein, warum Antworten Sie nicht auf PD-1-Therapie. Doch diese konnten die Patienten, die anti-GARP-Therapie könnte wirklich gut funktionieren.“