Kinder mit aggressiven Blutkrebs haben Unterschiede—nicht nur in den DNA-code Ihrer Blutkörperchen—aber auch in den stark verdreht protein überbau, steuert den Zugriff auf die Gene.
Geführt durch Forscher an NYU Grossman Schule der Medizin, eine neue Studie hat gezeigt, dass, ob der T-Zell-akute lymphatische Leukämie nimmt oder verschlechtert, hängt von strukturellen änderungen in den layout-protein-bundles, die von den Chromosomen genannt. Nach dem Empfang des richtigen Signals mit dieser Anordnung ändert sich zu enttarnen das gen-Lesen von Maschinen, um nur die bits von DNA-code, der benötigt wird für die Arbeit an der hand, die in jeder Zelle.
Die neue Arbeit baut auf der Entdeckung, dass DNA-Ketten bestehen, nicht in große Verwicklungen der Chromosomen, sondern in organisierten „Nachbarschaften“ genannt topographisch zugeordneten Domänen oder TADs. Insbesondere die DNA-Schnipsel, sogenannte Enhancer, die bekannt sind, um drehen nach oben oder unten die Aktion der Gene, sondern in der Regel nur solche untergebracht, die nur in Ihrem eigenen TADs. Innerhalb TAD Grenzen, DNA-frei ist, zurück zu Falten auf sich nun in 3-D Schleifen, zusammenbringen, Enhancer und andere Elemente (z.B. Promotor-DNA), die interagieren müssen, für eine bestimmte Strecke von code gelesen werden.
Die neue Studie zeigte, dass der Schlüssel TAD Grenzen sind verloren in dieser form der Leukämie, sodass Teile der DNA um die Interaktion mit Enhancer aus den falschen Stadtvierteln, drehen, bis die Aktion, der die falschen Gene und Förderung der Krebs-Wachstum und die Ausbreitung. Die Forscher sagen, Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese 3-D-Veränderungen im Chromosom Struktur sind genauso wichtig wie die Veränderungen in der Reihenfolge der molekularen Buchstaben der DNA-code selbst (Mutationen), die mit beiden Mechanismen, die Förderung der Krebs-Entstehung und Fortschritt.
„Unsere Studie ist die erste zu zeigen, dass die natürlich ‚geloopt‘ Struktur des genetischen Materials in Zellen im Blut verändert sich in T-Zell-Leukämie,“ sagt Studie co-Studienleiter Palaniraja Thandapani, Ph. D., ein postdoctoral fellow an der NYU Langone Health-und seine Perlmutter Cancer Center. „Mit diesem im Verstand, die meiste effektive Behandlung für diese Art der Leukämie kann eine Kombination aus einem Medikament, dass Ziele, die die Krankheit Krebs-verursachenden, genetischen Mutationen und andere, die Leistungsindikatoren änderungen der chromosomalen 3-D-Struktur.“
In der kindheit Leukämie, der häufigsten code-änderungen oder Mutationen oder Veränderungen in der Aktivität auftreten, in beiden Gene NOTCH1 und MYC, sagt Studie co-senior investigator Iannis Aifantis, Ph. D., Hermann M. Biggs, Professor und Stuhl der Abteilung der Pathologie an NYU Langone und Perlmutter.
Bestehende medikamentöse Therapien blockieren soll, NOTCH1 und MYC, sagt er, die Arbeit gut, aber nicht narrensicher ist. Bei der Prüfung in blood cell Proben von Menschen in einer Therapie, fand das Forschungsteam, dass ein Teil der Erklärung kann sich der Ausfall von einzelnen medikamentösen Therapien zu korrigieren, die epigenetische Veränderungen, die kommen mit der Krankheit.
Experimente mit einem Medikament, das erfolgreich blockiert NOTCH1-Aktivität zeigte, dass es nicht effektiv blockieren den Zugang zu den exponierten MYC Nachbarschaft, die erklären könnten, Aifantis sagt, warum NOTCH1-Hemmer funktionieren nicht für die meisten Patienten.
Jedoch, eine zweite experimentelle Droge (targeting, molekulare oder epigenetische Veränderungen in diesen DNA-Nachbarschaften) effektiv korrigiert DNA-looping in den MYC Nachbarschaft, die Wiederherstellung normaler Chromosomen-Struktur und gen-regulation, und reduziert die MYC-Aktion und Krebs zu verbreiten.
Die Ergebnisse, die Veröffentlichung in der Zeitschrift Nature Genetics online-23. März, wurden möglich gemacht durch fortgeschrittene genetischen und bildgebenden Verfahren in den letzten Jahren entwickelt. Dazu gehören solche experimentelle Methoden wie die RNA-Sequenzierung und Hi-C, können die Forscher verfolgen, Schritt für Schritt, die genetische Aktivität in Krebszellen und zeigen den 3-D-Architektur von Chromosomen, die durch den Vergleich kleine Fragmente des genetischen Materials gegenseitig.
Für die neue Studie, die Wissenschaftler verglichen das Erbmaterial in Blutproben von acht Kindern im Alter zwischen 1 und 16, darunter auch einige mit Fortgeschrittener Erkrankung, um Blutproben von gesunden Kindern.
Co-leitender Ermittler Aristotelis Tsirigos, Ph. D., sagt, dass die änderungen in der DNA-looping beobachtet, in diesen Blutzellen waren „einzigartig“ zu dieser schweren form von Leukämie und die zugehörigen Mutationen. Dies deutet darauf hin, dass looping Veränderungen können sich in andere Krebsarten, die eng mit verschiedenen Mutationen.
Moving forward, Tsirigos sagt, das team hat Pläne, um zu beschreiben die Veränderungen in der chromosomalen looping andere Blut-Krebsarten, wie Lymphomen, sowie für andere Subtypen der Leukämie.
„Wenn diese 3-D genetische Veränderungen vollständig beschrieben sind, sollten wir imstande sein zu testen bestehende und neue Medikamente basierend auf Ihre Fähigkeit zur Korrektur von Fehlbildungen und besser Vorhersagen, die Chancen für die überlebensrate der Patienten von Krebs“, sagt Tsirigos, außerordentlicher professor an der NYU Langone und Perlmutter. Tsirigos dient auch als Direktor des NYU Langone angewandte Bioinformatik-Labors, wo die computer-Analyse durchgeführt wird