Modell Tastköpfe mögliche Behandlungen für Neugeborenen-Infektionen, eine häufige Ursache von Kindstod

Extrem Frühgeborene mit einem Risiko für lebensbedrohliche Infektionen, die sich in Ihren Körper aus dem Darm. Infektionen nach den ersten drei Tagen des Lebens sind sogenannte late-onset sepsis, oder LOS.

Universität von Alabama an Birmingham-Forscher jetzt berichten, ein neues Modell für LOS in einem Artikel in Nature Medicine, und Sie zeigen, dass die Störung der normalen Reifung von Mikroben im Darm machen kann, Neugeborenen Maus Welpen sehr anfällig LOS. Darüber hinaus fanden Sie, Sie könnten verhindern, dass die tödliche Infektion, indem Sie die Welpen, die bestimmte Schutz-Bakterien vor eine Herausforderung, mit invasiver Klebsiella pneumoniae Bakterien.

„Unsere Ergebnisse bieten die Möglichkeit für eine rationale Gestaltung und Prüfung von wirksamen probiotischen Therapien zu schützen, die at-risk-Frühgeborenen,“ sagte entsprechenden Autoren Jeffrey Singer, Ph. D., und Casey Weaver, M. D. „Diese Studien untermauern die klinische Forschung, die darauf hindeutet, dass die übermäßiges Wachstum von einer einzelnen bakteriellen Spezies, genannt Neugeborenen-Dysbiose, die oft vorausgeht, die Entwicklung der LOS. Unser Modell soll helfen, definieren Mechanismen, durch die Pionierpflanzen der Entwicklung mikrobiom von Neugeborenen zu verhindern oder nicht zu verhindern—Dysbiose, die prädisponiert LOS.“

Ihr Modell wird unterstützt durch die Tatsache, dass der Darm des Neugeborenen Welpen noch in der Entwicklung, nach der Geburt, ähnlich den sich noch entwickelnden Darm von extrem Frühgeborenen.

An der UAB, der Sänger ist ein Schüler, der in der M. D./Ph. D. Medical Scientist Training Program, und Weaver ist die Wyatt und Susan Haskell Professor der Medizinischen Exzellenz in der Pathologie.

Biolumineszenz

Die UAB-Forscher platziert einer virulenten K. pneumoniae-Stamm, Kp-43816, in die Mägen der Welpen. Die Bakterien durchgeführt, die eine Biolumineszenz-marker, die Forschern erlaubt, die Verwendung einer imaging-system, um zu sehen, wo im Darm die Bakterien wurden wachsen in lebenden Tieren, und Messen Sie dann die Mikroben “ invasive Ausbreitung aus dem Darm und in den rest des Körpers. Biolumineszente Bakterien in lebenden Tieren gesehen werden kann, durch fast ein Zoll von Gewebe.

Mit einer Dosis, verursacht 50 Prozent der Sterblichkeit von 10 Tagen, sahen die Forscher, dass die Translokation aus dem Darm aufgetreten, wo Klebsiella Kolonisation am häufigsten war in den Darm. Jedoch, nicht alle Welpen mit Dysbiose entwickelt, sepsis, genauso wie nicht alle vorzeitigen menschlichen Säuglingen mit Dysbiose entwickeln LOS.

Wenn das UAB-team die gleiche Dosis eines avirulenten K. pneumoniae-Stamm, Kp-39, in den Magen, eine faszinierende Ergebnis gefolgt. Kp-39 verursachte keine Mortalität bei den Jungtieren, aber auch umgesiedelte aus dem Darm in den Bauchraum, und wie die Kp-43816, es infiziert die Leber und mesenterium. Die Kp-39-Infektion wurde gelöscht, die über die nächsten neun Tage.

Dies suggeriert, dass beide Stämme von K. pneumoniae waren in der Lage, die Verbreitung des Darms, sondern Unterschiede in den host-clearance durch das Immunsystem Abwehrsystem nach Translokation trugen zu unterschiedlichen Virulenz dieser Verwandte Stämme. In der Tat, wenn entweder die Belastung wurde gespritzt direkt in das peritoneum—unter Umgehung der Notwendigkeit für die Translokation aus dem Darm—Kp-43816 verursacht 100 Prozent Sterblichkeit an einem Tag, aber der Kp-39 verursachte keine Mortalität bei Welpen und gelöscht wurde in einer Woche. Die Forscher fanden Unterschiede in der Kapsel der Umgebung der Bakterien erlaubt, dass die Kp-43816 auf eine Infektion zu widerstehen-clearing-Phagozytose durch Immunzellen stärker als Kp-39.

„Vor allem, deshalb, während die Kp-43816 Infektion Modellen LOS,“ Sänger und Weaver sagte, „Kp-39 ermöglicht die Verfolgung von Dysbiose ohne verzerrende Effekte der sepsis und Mortalität.“

Die Forscher fanden dann, dass eine änderung der mikrobiom der Welpen geändert Anfälligkeit für Dysbiose und LOS. Die normale Darm-mikrobiom ist bekannt, eine kritische Rolle bei der Einschränkung der Kolonisierung und Ausbreitung des Erregers. Welpen ohne mikrobiom, aufgewachsen in keimfreien Bedingungen, waren gleichmäßig anfällig für Kp-43816 LOS.

Darüber hinaus schauen die Forscher behandelten Dämme mit zwei Antibiotika, beginnend einen Tag vor der Entbindung und einige Tage danach, vor der Infizierung mit dem Bakterium Klebsiella. Beide Antibiotika sind schlecht absorbiert und kaum zu übertragen Welpen; aber Sie würde das alter der Mutter-Darm microbiomes in unterschiedlicher Weise, was wiederum verändern das mikrobiom, dass die Welpen erwerben, die nach der Geburt aus der Dämme. Das UAB-team gefunden, dass Welpen von Müttern gegeben gentamicin waren deutlich anfälliger für sepsis, während die Welpen der Mütter gegeben vancomycin waren weniger anfällig für eine sepsis, im Vergleich mit den Kontrollen.

Wenn das Antibiotikum experiment wurde wiederholt mit dem avirulenten Kp-39, es gab keine Mortalität. Jedoch Welpen, deren Mütter gegeben hatte vancomycin hatte weniger Kp-39 oder weniger Dysbiose, im Vergleich zu den Kontrollen; Welpen, deren Mütter gegeben hatte gentamicin zeigten mehr Kp-39, – oder mehr Dysbiose, im Vergleich zu den Kontrollen.

Schützende Bakterien

Der Unterschied ist? Forscher fanden heraus, dass die Welpen von der vancomycin-Dämme waren größere fülle von Lactobacillus – Bakterien in Ihrem Darm microbiome und die Welpen von gentamicin-Dämme waren kleinere Mengen von Lactobacillus. So, der Anwesenheit oder Abwesenheit von Laktobazillen schien zu korrelieren mit Resistenz oder Anfälligkeit, bzw. neonatalen Dysbiose und LOS.

DNA-Analyse zeigte, dass die vancomycin-Welpen wurden dominiert durch die Arten Lactobacillus murinus, während die gentamycin-Welpen waren weitgehend frei von L. murinus. Sie fanden auch, dass L. murinus war empfindlich gegen gentamicin und resistent gegen vancomycin, was darauf hindeutet, dass gentamycin-Behandlung getötet schützende Arten in Dämme, und verhindert so die passage zu Welpen durch die vertikale übertragung.

Wenn die L. murinus Arten gegeben wurde prophylaktisch auf gentamycin-Welpen vor einem Klebsiella Herausforderung, es dramatisch reduziert übermäßiges Wachstum von Kp-39 im Vergleich mit den Kontrollen. Durch eine andere Reihe von Experimenten fanden die Forscher, dass eine Belastung von probiotischen E. coli war auch in der Lage zu verleihen Schutz in gentamycin-Welpen. Dieser Schutz wurde nicht gesehen, für einige andere häufigsten verwendeten Lactobacillus probiotischen Spezies.

Die Forscher fanden auch, dass jüngere Welpen, wie extrem Frühgeborene, haben microbiomes dominiert, die durch Bakterien namens Fakultative Anaerobier, die wachsen können in entweder der Anwesenheit oder Abwesenheit von Sauerstoff. Als Welpen älter wurden, Ihre microbiomes mehr wie den Begriff Kleinkinder, weil Sie dominiert werden durch Bakterien mit dem Namen obligate Anaerobier wachsen auch in Abwesenheit von Sauerstoff, sondern sterben, wenn Sauerstoff vorhanden ist. Die älteren Jungen, mit einem Reifen mikrobiom dominiert durch obligate Anaerobier sind resistent neonatalen Dysbiose. Es zeigte sich, dass die Anwesenheit von Sauerstoff in das intestinale Lumen des Neugeborenen Welpen verhindert die Kolonisierung durch obligate Anaerobier. Die UAB-Forscher stellten die Hypothese auf, dass diese könnte erklären, warum Dysbiose ist häufiger bei sehr niedrigem Geburtsgewicht infants.