Pflanzlichen SVC112 trifft die Krebs-Stammzellen, lässt die gesunden Zellen allein

Die roten, röhrenförmigen Blüten, die Feuerwerkskörper bush (Bouvardia ternifolia), beheimatet in Mexiko und den amerikanischen Südwesten, locken Kolibris. Busch bietet auch die Chemische bouvardin, die das Labor des University of Colorado Cancer Center und CU-Boulder-Forscher, Tin Tin Su, Ph. D., und andere haben gezeigt, langsam ein Krebs die Fähigkeit, Proteine zu bilden, die sagen, die Krebszellen wachsen und sich ausbreiten. Nun ein Papier, basierend auf fast einem halben Jahrzehnt der Arbeit, veröffentlicht in der Zeitschrift Cancer Research, zeigt, dass das Molekül SVC112, basierend auf bouvardin synthetisiert und durch Su die Colorado-basierte Pharma-startup, SuviCa, Inc. wirkt speziell gegen Kopf-und Hals-Krebs-Stammzellen (CSCs), was zu einer besseren tumor-Kontrolle mit weniger Toxizität für gesunde Zellen als vorhandene, FDA-zugelassene protein-Synthese-Hemmer. Die Gruppe erhofft sich von dieser vielversprechenden vorklinischen Ergebnisse wird die Grundlage für die menschlichen klinischen Studien von SVC112 im Kopf-und Hals-Krebs-Patienten.

„Proteine sind der Schlüssel zu initiieren genetische Programme in den Zellen, um Ihnen sagen, wie Sie wachsen, werden Sie jetzt bleiben, jetzt Sie metastasieren. Und diese Proteine werden als Transkriptionsfaktoren bezeichnet werden“, sagt Papier co-senior-Autor, Antonio Jimeno, MD, Ph. D., Direktor der Kopf-Hals-Krebs Klinische Forschung-Programm und co-Leiter des Developmental Therapeutics Program an der CU Cancer Center, Mitglied der Gates Center für Regenerative Medizin, und Daniel und Janet Mordechai Stiftungsprofessur für Krebs-Stammzellen-Forschung an der CU School of Medicine.

KrebsStammzellen (CSCs) sind eine subpopulation von Krebszellen, die, wie gesunde Stammzellen, die als Fabriken, die Herstellung von Zellen, aus denen sich der Großteil der Krebs in das Gewebe. Leider CSCs oft widerstehen Behandlungen wie Strahlen-und Chemotherapie und überleben können, neu zu starten, tumor-Wachstum, sobald die Behandlung enden.

„Viele Gruppen verknüpft haben, wird die Produktion von Transkriptionsfaktoren, die für das überleben und das Wachstum von Krebs-Stammzellen, aber-Hemmer wurden zu giftig—Sie kommen mit zu vielen Nebenwirkungen. Definitiv unsere Studien deuten darauf hin, dass dieses Medikament könnte ein Vorteil gegenüber bestehenden Medikamenten. Es hemmt die Proteinsynthese in einer Weise, dass keine andere Droge nicht und das ist, warum wir sind begeistert“, sagt Su, der auch co-leader der CU Cancer Center Molekulare und Zelluläre Onkologie-Programm.

Wichtig ist, die Arbeit der Gruppe gezeigt, dass SVC112 wirkt spezifisch gegen Proteine wie Myc und Sox2 Bedarf von Krebs-Stammzellen, während gesunde Zellen relativ unversehrt. Sie Taten dies, indem Sie vergleichen die Wirkung der Droge in „matched pairs“ von Krebszellen und gesunden Zellen, die sich aus Proben, die großzügigerweise von fünf Kopf-und Hals-Krebs-Patienten in Colorado. Für den weiteren Vergleich, die Gruppe hat die gleichen Experimente mit der FDA-Zulassung protein-Synthese-Hemmer bekannt als omacetaxine mepesuccinate (auch als homoharringtonin, oder HHT).

„Krebs-Zellen zusammen mit gematchten nicht-Krebs-Zellen aus dem gleichen Patienten, ist ziemlich einzigartig. Wenn wir testen diese matched-pairs mit SVC112 und mit HHT, was wir sahen, ist der zugelassene Medikament beseitigt sowohl Krebs-und normalen Zellen, während SVC112 hatte Selektivität—es beeinflusst die Krebszellen, aber nicht gesunde Zellen—also theoretisch sind die Wirkungen auf das normale Gewebe wird weniger“, sagt Su. In der Tat, gesunde Zellen waren zwischen 3,8 und 5,6-mal weniger empfindlich auf SVC112 als waren-Krebszellen (gesunden Zellen und Krebszellen gleichermaßen empfindlich auf die FDA-zugelassenes Medikament HHT).

Der nächste Schritt war, mit SVC112 zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren gewachsen in Maus-Modellen von Proben von menschlichen Tumoren. Frühere Arbeit hatte gezeigt, dass SVC112 sensibilisiert zuvor-Strahlung-resistent CSCs zu Bestrahlung, und so der Gruppe getestet SVC112 und Strahlung allein und in Kombination.

„Was wir sahen, ist, dass nur, wenn Sie den Rückgang der population von Krebs-Stammzellen auf unter 1 Prozent des gesamten make-up für einen tumor hast, den tumor zu verkleinern“, sagt Jimeno. „Es ist wie Krebs-Stammzellen sind in den Kontrollturm und leitete den Wachstum des Tumors. Wenn Sie beeinträchtigen genug von diesen Regisseuren, anderen Krebs-Zellen, die nicht wissen, was zu tun ist und das Krebswachstum verlangsamt oder Stoppt.“

Die laufende Arbeit setzt sich in zwei große Richtungen, mit Su team weiter zu treiben, das Medikament in Richtung der Klinik und Jimeno team arbeiten zu verstehen, die grundlegende Biologie der Fahrt das Medikament die Aktion, wie Sie am besten kombinieren es mit anderen Behandlungen, wie z.B. Bestrahlung oder Immuntherapie, und Ihre Einsatzmöglichkeiten in anderen Krebsarten.

„Dies ist der erste Bericht von der Droge, von der Droge, Chemische Struktur, seine grundlegende Auswirkungen auf die kommerziellen Zelllinien, um sein Mechanismus der Handlung mit Patienten-abgeleitete Zelllinien und mehr komplexe Aktion am CSCs, die alle den Weg zu Tier-Modelle aus Proben von Patienten“, sagt Jimeno.

Frühen Entwicklung von Medikamenten durchgeführt, die außerhalb der funding-Struktur der etablierten Pharma-Sponsoren oft erfordert die Beiträge von vielen Quellen, und das aktuelle Projekt ist keine Ausnahme, die Unterstützung von unterverträgen an SuviCa ‚ s Small Business Innovation Research (SBIR) – award, einen National Institutes of Health Zuschuss an die Su Labor -, pilot-Finanzierung aus der CU Cancer Center und Philanthropie unterstützt von der Gates-Center-und der CU School of Medicine.

„Wir sind so dankbar für den glauben von all diesen Organisationen und Einzelpersonen, und vor allem unseren Patienten, deren Mut ist von wesentlicher Bedeutung bei der Herstellung der Modelle, die wir testen müssen, die das neue Medikament“, sagt Jimeno.