Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in der Lage gewesen, um länger zu Leben, weil einige neu zugelassene zielgerichtete Behandlung Optionen, einschließlich BRAF-und MEK-Inhibitoren. Doch Patienten haben oft unterschiedliche Antworten auf die gleiche Behandlung aufgrund der genetischen Variabilität. Melanom variiert von patient zu patient, aber die genetische Variabilität ist auch weit verbreitet unter den verschiedenen Zellen eines einzelnen Tumors. In einer neuen Studie veröffentlicht in EBioMedicinedie Forscher mit Moffitt Cancer Center Donald A. Adam Melanom-und Haut-Krebs „Center of Excellence“ zeigen, dass die Unterschiede bei der Einzel-Zell-Ebene kann Vorhersagen, Antworten auf erste BRAF-inhibitor-Therapie, und dass die Nutzung dieser Unterschiede kann die Verbesserung der Patienten-Ergebnisse.
Etwa die Hälfte aller Melanom-Patienten sind Mutationen im BRAF-gen, die Förderung von Krebs-Wachstum. Medikamente, die Ziel -, BRAF-und das downstream-signaling protein MEK haben sich deutlich verbessert das Ergebnis für den Patienten, sondern auch Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sind selten geheilt mit diesen Drogen und die meisten werden schließlich entwickeln Resistenzen und Rückfällen. Jedoch, einige Patienten mit BRAF-mutierten Melanom erfolgreich und zogen sich mit BRAF-oder MEK-Inhibitoren. Moffitt-Forscher wollten ermitteln, wie sich die Unterschiede zwischen den Zellen eines einzelnen Tumors führen zu besseren Antworten auf die BRAF/MEK-Inhibitoren in bestimmten Patienten geeignet.
Das Forschungsteam untersucht die Variabilität von Melanom-Zellen und Ihre Reaktionen auf BRAF-inhibitor in der Behandlung durch die Analyse der RNA expression patterns in einzelnen Zellen von Melanom-Zelllinien und patientenproben. Sie entdeckten, dass Melanom-Zellen können sich in vier verschiedenen Staaten mit bestimmten mustern der gen-expression. Ihrer Analyse prognostiziert die folgenden:
- Zustand 1: Zellen, die geteilt häufiger und waren empfindlicher gegen BRAF-Inhibitoren
- Zustand 2: die Zellen wurden weniger proliferative mit einer höheren Ebene der MAPK-Signaltransduktion
- Zustand 3: Zellen angereichert, die für die expression der Gene EGFR, c-JUN und Axl und waren resistenter gegenüber BRAF-Inhibitoren
- Zustand 4: Zellen, die sich dem Zelltod
Die Forscher fanden heraus, dass die Aufrechterhaltung einer population von Zellen innerhalb des drug-sensitiven Status 1 war entscheidend für die Aufrechterhaltung Droge Empfindlichkeit. Zelllinien, fehlte eine population von Zellen im Zustand 1 waren widerstandsfähiger gegen BRAF-inhibitor in der Behandlung und konnte nicht erfolgreich rechallenged mit einem BRAF-inhibitor.
Diese Beobachtungen, zusammen mit evolutionären Prinzipien, die verwendet wurden, um ein mathematisches Modell aufstellen, um zu zeigen, dass es möglich ist, zu pflegen drug-sensitive zellpopulationen im Zustand 1 durch die Verwendung eines adaptiven Behandlungsplan. Normalerweise Melanom-Patienten behandelt werden, mit einem kontinuierlichen Dosierungsschema mit der Absicht der Tötung vieler Krebszellen so schnell wie möglich. Diese kontinuierliche Dosier-Ansatz führt oft zu der Entwicklung von drug-resistant tumor-Zell-Populationen. Während eine adaptive Dosierung, die Entscheidung, zu halten oder initiieren, die medikamentöse Behandlung basiert auf prognostizierten tumor-Wachstum und individuelle Faktoren.
„Unser Ziel war es, eine erste tumor-Schrumpfung und-Pflege empfindliche Zellen innerhalb des Tumors, verhindert die unkontrollierte expansion der widerstandsfähiger zellulären Staaten“, erklärt Inna Smalley, Ph. D., ein Mitglied der Moffitt Department of Tumor Biology.
Die Forscher validierten Ihre mathematische Modell in der Maus-Experimente zeigen, dass adaptive Dosierung Zeitpläne geführt stärkere anti-tumor-Antworten im Vergleich zu standard-kontinuierliche Dosier-und Zeitpläne. Sie hoffen, dass Ihre Studien in Zelllinien und Maus-Modellen führen zu einer Verbesserung der Behandlungsansätze für Patienten.