Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung in beiden Männern und Frauen. Es wird geschätzt, gibt es rund 228,000 neue Fälle mit Lungenkrebs dieses Jahr, und fast 30% der Patienten werden Mutationen im KRAS-Signalweg. Diese Art der mutation lässt den Krebs aggressiver und schwierig zu behandeln. Forscher an der Moffitt Cancer Center werden in der Hoffnung, das zu ändern. In einer neuen Studie veröffentlicht in der Krebs-Forschung, das team entdeckte eine neue Behandlung, die helfen können, dieser Gruppe von Patienten.
KRAS ist ein gen, reguliert die Zell-Signalisierung in einem „on“ und „off“ Art und Weise, was zu normalen Zellwachstum und Zellteilung. Mutationen in der KRAS gen verursachen das protein zu ignorieren, die „aus“ – Signale, die es empfängt, die Ergebnisse in unkontrollierten Zellwachstum. Dies ist der Grund, warum Forscher Bereiche im KRAS-Signalweg als mögliche therapeutische Ziele. Zum Beispiel in der Melanom, Therapien, deren Ziel die BRAF-mutation, einem protein in der KRAS-Signalwegs, führten zu einer positiven patient response.
Moffitt-Forscher glauben, dass die MEK-kinase, fand auch in der KRAS-Signalweg, kann ein mögliches Ziel für die Behandlung von Lungenkrebs. Durch eine Reihe von Drogen-Bildschirme, Zelllinien-und Tier-Modell-Experimenten fanden Sie heraus, dass Lungenkrebs-behandelten Zellen mit dem MEK-inhibitor trametinib in Kombination mit den Zytokinen TNFa und IFNy führte zu wesentlich mehr Zelltod als die Behandlung mit einem MEK-inhibitor allein. TNFa identifiziert wurde, in den 1970er Jahren als Tumor-Nekrose-Faktor, aber die anfängliche Begeisterung für die Verwendung in der Behandlung von Krebs wurde schnell gedämpft durch die entzündliche Reaktion induziert folgende TNFa-Verwaltung und die Tatsache, dass die meisten Tumorzellen widerstehen Tötung durch TNFa. In dieser Studie, fand das Forschungsteam, dass die MEK-Inhibitoren erhöhen die Anzahl der Rezeptoren auf der Zelloberfläche für TNFa zu binden, das führt zu der Lieferung eines potenten und anhaltenden Zelltod-signal. IFNy, einem Zytokin, das bekanntermaßen von entscheidender Bedeutung für die anti-tumor-Immunität, eine weitere Verbesserung der anti-tumor-Aktivität von MEK-Inhibitoren und TNFa. Wichtig ist, MEK-Hemmer auch deutlich erhöht die expression von TNFa-und IFNy-target-Genen, was dazu führen kann Anstieg der anti-tumor-Immunität.
„MEK-Inhibitoren alleine nicht die starke Allgemeine Resonanz für diese Gruppe von Patienten,“ sagte Amer A. Beg, Ph. D., senior-Mitglied der Abteilung Immunologie und Lungenkrebs Center of Excellence bei Moffitt und Blei Autor dieser Studie. Beg und sein team nahmen Ihre weitere Forschung durch die Untersuchung, ob die MEK-Inhibitoren in Kombination mit Therapien, die bekannt, um Erhöhung der expression von TNFa und IFNy wäre eine bessere Reaktion. Sie entdeckt, dass das hinzufügen von einem PD-1 immun-checkpoint-Hemmer mit MEK-Inhibitoren führte in die stärkste tumor-regression bei Mäusen. Die Forscher planen weitere Studien zu kombinieren MEK-Inhibitoren mit anderen immun-Therapien, die eine starke expression dieser Zytokine in der tumor-mikroumgebung, wie AUTO-T und adoptiven T-Zell Therapie-Ansätze.
„Diese Studien helfen, festzustellen, ob die modulation der immun-mikroumgebung zusammen mit tumor-Signalisierung ist eine praktikable Behandlungsstrategie bei Lungenkrebs-Patienten mit KRAS-Mutationen und möglicherweise andere Mutationen, die sich auf MEK-Signaltransduktion,“ sagte Mengyu Xie, ein Krebs-Biologie graduate student studieren an Moffitt und der erste Autor der Studie.