„City of Hope“ haben Wissenschaftler entwickelt und getestet, die ersten Chimären antigen-rezeptor (CAR) T-Zell-Therapie mit chlorotoxin (CLTX), eine Komponente von scorpion venom, direkten T-Zellen zu target-Gehirn-tumor-Zellen, die nach einer präklinischen Studie, die heute veröffentlicht in Science Translational Medicine. Die institution hat auch die Eröffnung der ersten in-menschliche klinische Studie zum nutzen der Therapie.
Autos allgemein sind, enthalten eine monoklonale Antikörper-Sequenz in Ihren targeting-Domäne, das aktivieren des AUTO-T-Zellen erkennen Antigene und Tumorzellen töten. Im Gegensatz dazu, die CLTX-AUTO nutzt eine 36-Aminosäuren-Peptid-Sequenz zunächst isoliert vom Tod stalker scorpion venom und nun entwickelt, um zu dienen, wie der AUTO-recognition domain.
Das Glioblastom (GBM), der häufigsten Art von Gehirn-tumor, auch zu den meisten tödlichen von menschlichen Krebsarten, nach der American Cancer Society. Es ist besonders schwierig zu behandeln, weil die Tumoren sind verbreitet über das ganze Gehirn. Bemühungen zur Entwicklung von Immuntherapien, einschließlich CAR-T-Zellen, für die GBM müssen auch kämpfen mit einem hohen Grad an Heterogenität innerhalb dieser Tumoren.
Für die Studie, die Stadt Hoffen die Forscher verwendeten Tumorzellen in der Resektion Proben aus einer Kohorte von Patienten mit GBM zu vergleichen CLTX binding mit expression von Antigenen derzeit geprüft, wie CAR-T-Zell-Ziele, einschließlich der IL13Ra2, HER2 und EGFR. Sie fanden, dass die CLTX gebunden zu einem größeren Anteil der Patienten Tumoren und Zellen in diesen Tumoren.
CLTX-Bindung enthalten den GBM-Stammzellen-ähnlichen Zellen gedacht, um Samen tumor Wiederholung. Im Einklang mit diesen Beobachtungen, die CLTX-CAR-T-Zellen erkannt und getötet Breite Bevölkerung von GBM-Zellen zu ignorieren nontumor Zellen im Gehirn und anderen Organen. Die Studiengruppe gezeigt, dass die CLTX-Regie CAR-T-Zellen sind sehr effektiv bei der selektiven Tötung von menschlichen GBM-Zellen in Zell-basierten assays und Tiermodellen ohne off-tumor targeting und Toxizität.
„Unsere chlorotoxin das AUTO erweitert die Bevölkerung von soliden Tumoren potenziell im Visier von CAR-T-Zell-Therapie, die vor allem für Patienten mit Krebserkrankungen sind schwer zu behandeln wie das glioblastoma“, sagt Christine Brown, Ph. D., City of Hope ‚ s Heritage Provider Network Professor in der Immuntherapie und stellvertretender Direktor des T-Zell-Therapeutics Research Laboratory. „Das ist eine völlig neue targeting-Strategie für CAR-T-Therapie mit Autos die Einbeziehung einer Anerkennung Struktur unterscheidet sich von anderen Autos.“
Michael Barish, Ph. D., City of Hope, professor und Stuhl der Abteilung von Entwicklungs-und stammzellbiologie, initiiert die Entwicklung eines AUTOS mit chlorotoxin Ziel GBM-Zellen. Das Peptid wurde als ein imaging-agent zu führen GBM-Resektion Operation, und zu tragen, Radioisotope und andere Therapeutika zur GBM-Tumoren.
„Ähnlich wie ein Skorpion verwendet toxin-Komponenten das Gift auf den Gegner und tötet seine Beute, wir sind mit chlorotoxin direkt die T-Zellen zum Ziel die Tumorzellen mit dem zusätzlichen Vorteil, dass die CLTX-CAR-T-Zellen sind Mobil und aktiv beobachtenden Gehirn auf der Suche nach geeigneten Zielen,“ Barish sagte. „Wir sind eigentlich nicht die Injektion ein toxin, sondern die Ausnutzung CLTX Bindungs-Eigenschaften in das design des AUTOS. Die Idee war die Entwicklung eines AUTO, das Ziel-T-Zellen zu einer breiteren Palette von GBM-Tumorzellen als die anderen Antikörper-basierten Autos.“
„Die Idee ist, dass je höher der Anteil an Tumorzellen, die man töten kann, die zu Beginn der Behandlung, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, verlangsamen oder anhalten GBM Wachstum und die Wiederholung“ Barish Hinzugefügt.
Dongrui Wang, Doktorand in der Stadt der Hoffnung ist Irell & Manella Graduate School of Biological Sciences, war der führende Wissenschaftler zu etablieren und zu optimieren, die CLTX-CAR-T-Zell-Plattform und zu bestimmen, die Zelle Oberfläche protein matrix-metalloprotease 2 ist erforderlich für die CLTX-CAR-T-Zell-Aktivierung. Er fügte hinzu, dass „während die Menschen vielleicht denken, dass die chlorotoxin ist das, was tötet den GBM-Zellen, was tatsächlich Rottet Sie ist die tumor-spezifische Bindung und Aktivierung des CAR-T-Zellen.“
Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen dieser Studie, die Studie team will diese Therapie für Patienten mit GBM mit der Hoffnung auf Verbesserung der Ergebnisse gegen diese bisher unbehandelbaren Krebs. Mit dem kürzlich gewährten Food and Drug Administration die Zulassung zu gehen, die erst-in-menschliche klinische Studie mit der CLTX-CAR-T-Zellen ist nun das screening potenzieller Patienten.