QA: Navigation Zytokin-Stürme

Es ist eine Bahn, gefolgt von vielen, die Erfahrung in einem schweren Fall von COVID-19: Sie fühlen sich schlecht für ein paar Tage, verbessern über ein oder zwei Tage, und dann, eine Woche oder 10 Tage in Ihrer Infektion, haben Atembeschwerden, Schlaganfall, Organschäden oder andere gefährliche Komplikation und wind bis in die Intensivstation.

Während unzählige Geheimnisse bleiben bezüglich dieser Krankheit, einige Kliniker und Wissenschaftler gekommen, zu glauben, dass dieses Wiederaufflammen der Symptome bei einigen Patienten ist das Ergebnis einer Zytokin-Sturm, eine Flut von immun-Aktivität, biegt aus der Kontrolle, was zu schweren Schäden oder sogar zum Tod führen.

Mit einem gegenseitigen Interesse an der Immunologie—sowohl seine hilfreichen und schädlichen Aspekte—Nilam Mangalmurti, ein Arzt-Wissenschaftler an der Perelman School of Medicine (PSOM) und Christopher Jäger, Immunologe an der School of Veterinary Medicine, fanden heraus, Sie hatten eine Menge zu besprechen nach Kollegen führte Sie vor zwei Jahren. Ein gemeinsames Interesse hat, gewann eine neue Bedeutung, während der Pandemie, und Sie vor kurzem zusammengetan, um schreiben Sie eine Grundierung auf die Zytokin-Stürme für die Zeitschrift Immunität.

Penn Heute Sprach mit Mangalmurti und Hunter zu diskutieren, was Sie gelernt haben, welche Fragen sind am dringlichsten nach vorne bewegt wird, und wie die Entwicklung von Wissenschaft angewendet wird, um COVID-19 und anderen Krankheiten.

Wie definieren Sie Zytokin-Sturm und sepsis?

Jäger: Das Letzte mal hatte ich die Grippe, vor etwa 20 Jahren, ich hatte Fieber, fühlte ich, wie meine Knochen wurden zermalmt, und ich dachte, ich würde sterben. Das war nicht, weil die virus Replikation in meine Lunge und verursachen einen enormen Schaden; es war, dass diese Löslichen immun-Faktoren überall durch meinen Körper—diese Zytokine—seien die Ursache für dieses ganze-Körper Herunterfahren und macht alles schrecklich fühlen. Das ist, wie Menschen denken über das Zytokin-Stürme.

Jeder hat Zytokine zirkulieren in Ihren Körper; das ist ein normaler Teil der Immunabwehr. Aber wenn die Reaktion über das Ziel hinaus schießt, wo es sein sollte, um klar die Infektion, das ist, wo wird es pathologisch und wird als „Sturm“. Und es muss nicht sein, eine Infektion, die es auslöst. Es könnte sein, dass etwas wird auf eine T-Zelle, die durch Fehler, könnte es eine autoimmune Antwort, oder es könnte sein, eine Behandlung, die die Immunantwort stärkt, Krebs zu heilen.

Mangalmurti: Sepsis ist definiert als eine abnorme host-Reaktion auf einen Krankheitserreger, egal ob Bakterien, Viren, Parasiten oder Pilze. Die meisten Menschen sollten in der Lage sein, um klar die Erreger und die Rückkehr zu einem normalen Zustand. Sepsis ist eine Antwort falsch reguliertes, wo es nicht unbedingt eine Rückkehr zur Normalität. In der sepsis, die Antwort ist oft gekennzeichnet durch eine hyperinflammatory und eine immunsuppressive Reaktion geschieht in der gleichen Zeit.

Hunter: Ein Zytokin-Sturm kann ein Teil davon sein. Die Frage ist, An welchem Punkt hört die Zytokin-Aktivierung werden pathologische? Immunologen reden über Zytokin-Stürme, aber ich bin mir nicht sicher, ob wir wirklich verstehen, warum Sie das machen unsere Muskeln Schmerzen oder die Ursache für das Fieber oder Atemnot oder Herzversagen. Das ist eines der Dinge, die wir versuchen zu erklären. Warum fühlt es sich so? Wie sieht es verstärken? Warum haben manche Leute machen eine angemessene Antwort auf die Kontrolle der Infektion und Leben, während einige überschwingen und sterben?

Eine durch Online von dieser Arbeit scheint zu sein, dass die Immunantwort ist nicht immer entweder komplett oder schützenden völlig schädlich, aber es kann sein das irgendwo dazwischen?

Jäger: ja, es ist alles um balance. Natürlich wissen wir, dass eine Immunantwort ausgelöst werden kann schützende, aber es gibt auch immun-vermittelten Krankheiten. Jeder kennt jemanden mit einer immun-vermittelten Zustand wie arthritis, lupus, diabetes und entzündliche Darmerkrankungen.

Wie haben sich die beiden von Ihnen zusammen gearbeitet?

Jäger: Wenn Nilam und ich zum ersten mal traf, merkte ich schnell mein Interesse fiel mit Ihr. Ich, die Grundlagen der Immunologie zu studieren, Mäuse, während Nilam Wissenschaft informiert ist, durch Ihre Zeit auf der Intensivstation. Ich habe es genossen Ihre Perspektive auf, wie die Krankheit funktioniert und das Modell infektiöse system, dass mein Labor verwendet. Wenn die Immunität gebeten, uns zu schreiben, eine Grundierung für die Leute, die nicht wirklich wissen, was ein Zytokin-Sturm war, nahmen wir die Gelegenheit und lief mit ihm.

Mangalmurti: Eine Pandemie ist nie eine gute Sache, aber es wurde eine Lern-Chance für uns alle und eine chance, zusammen zu bringen-Bank-basierten Wissenschaftler, ärzte und Arzt-Wissenschaftler. Wir haben eine große Anzahl von sepsis-Forscher auf dem campus, die nicht notwendig sind, die denken, Sie studieren sepsis oder nicht, kontextualisieren Ihre Arbeit auf diese Weise.

Eine Gruppe von ärzten und Immunologen, darunter auch Chris und mir, begonnen, ein gemeinsames sepsis-Arbeitsgruppe und so konnten wir zusammen bringen Wissenschaftler aus vielen Bereichen des Lebens, so dass jeder aus der klinischen Epidemiologie für grundlegende Wissenschaftler. Das erste treffen, das wir hatten, es gab so viele Ideen Fliegen hin und her über sepsis und Erreger und host-Reaktion. Es war spannend zu sehen, Menschen aus PSOM, die Kinder s Hospital of Philadelphia und Penn Tierarzt so engagiert.

Jetzt mit der Pandemie, ein Fokus auf das Verständnis der host-Antwort auf eine Infektion verstärkt und relevant auf Fragen wie, warum manche Menschen mit COVID haben keine Symptome, während andere geschlagen bekommen ist wirklich schwer.

Wie ist das, was wir sehen mit COVID-19 bestätigt oder verändert, was wir verstehen, über die Zytokin-Stürme und den Umgang mit Ihnen in der Patienten?

Mangalmurti: ein Teil, warum ich das tun wollte dieser primer war, um durch diese erstaunliche Menge an Informationen über COVID wurde in Gießen von Twitter, bioRxiv, und medRxiv und anderen Orten, und versuchen den Sinn dahinter.

Es war eine Stellungnahme Stück in the Lancet früh in der Pandemie, dass jeder sich an, die vorgeschlagen, dass bestimmte Therapien einzudämmen Zytokin-Stürme waren, vorteilhaft für COVID. Es war früh in der Pandemie, und diese Idee schien Sinn zu machen. Aber wir haben keine strengen Beweise zu Rücken, und, wie wir gelernt haben, mehr merkten wir, dass es so einfach nicht ist.

In der sepsis, mehrere Therapien zu blockieren Zytokin haben schon zuvor versucht, und es hat sich nicht viel überlebenschancen. In der Tat, es gab einige erhöhte Sterblichkeit, vielleicht, weil die Medikamente nicht die richtige balance der Immunantwort versus Immunsuppression oder nicht mit dem richtigen Zeitpunkt in der Infektion.

Eine Sache, die sehr klar war uns nach der ersten Woche des Sehens COVID-19 Patienten war, dass die meisten, die kamen in die Intensivstation mit Organversagen hatte offensichtlich einen Zustand, der schien bereiten Sie Gefäßverletzung: Fettleibigkeit, diabetes, hoher Blutdruck, Alter, eine Geschichte von Gefäßerkrankungen, oder Blutgerinnsel. Und das war Auffällig, weil es ist nicht etwas, was wir normalerweise sehen, in den meisten anderen Formen der sepsis, oder andere Formen des akuten respiratorischen distress-Syndroms.

Das hat uns denken, über angeborenen Immunität in der vaskulären Kompartiment und ob dieses virus hatte eine Vorliebe für das Gefäßsystem. Vielleicht gibt es eine Möglichkeit zu nutzen, was wir wissen, über diese Beziehung zum Gefäßsystem, um das design und den Einsatz gezielter anticytokine Therapien.

Natürlich, wenn Patienten schlecht geht, ärzte sind oft verzweifelt für eine Behandlung. Ich verstehe, dass; wir brauchen nur daran zu erinnern, mit Vorsicht vorzugehen, wenn wir die Behandlung mit Medikamenten außerhalb von kontrollierten Studien.

Jäger: Aus meiner Sicht ist es aufregend zu denken, zu gezielten Therapien, die bereits vorhanden sind, wie Antikörper gegen Zytokine, die bereits in der Klinik; vielleicht konnten Sie eingesetzt werden und in dieser Einstellung. Aber wir müssen wirklich große klinische Studien, um zu beurteilen, ob unsere Begeisterung über einige dieser Ansätze ist sinnvoll und gültig. Vielleicht eine Folge der Pandemie ist, dass mehr Menschen darüber nachdenken, wie man effektiv nutzen die Zytokin-Zytokin-Therapien oder Neutralisierung Ansätze, nicht nur in COVID-19 aber in der sepsis im Allgemeinen. Sepsis ist eine Krankheit, bei der die Fortschritte in der Immunologie (noch) nicht die gleiche Wirkung, wie Sie auch in anderen Bedingungen, wie Krebs und Autoimmunität.

Kann die Idee, einen Zytokin-Sturm zu erklären helfen, das Spektrum der Antworten, die wir bisher gesehen haben, das coronavirus, von asymptomatischen Patienten, denen mit einer schweren Erkrankung?

Mangalmurti: sicherlich gibt Es Anekdoten von Menschen, die diese Krankheit, die Sie zu Hause sind, haben Sie Fieber jede Nacht, Sie fühlen sich nicht gut. Diese Menschen sind mit einem Zytokin-Sturm, aber es löst, und Sie nicht am Ende an ein Beatmungsgerät in der Intensivstation. Vielleicht werden diese Patienten nicht über die prädisponierenden Faktoren, die wir besprochen haben. Es könnte auch sein, dass Sie weniger von einer Viruslast.

Jäger: Nein, man studiert die asymptomatischen Patienten. Eine Frage ist, Wie die asymptomatisch sind Sie wirklich? Vielleicht hatten Sie ein kleines Fieber, einen Tag; vielleicht war Ihre Zytokin – “ Dusche.“ Auch, wie Nilam erwähnt, in jedes andere system, der Menge der Viren, die Sie ausgesetzt sind, zu Fragen, so ich bin nicht sicher, warum es würde keine Rolle, auch hier.

Sie schrieb diese Grundierung in der Hoffnung, um ein Publikum zu erreichen von Immunologen. Was erhoffen Sie sich, Sie beginnen, es zu tun oder mehr tun?

Jäger: Wir, die grundlegenden Immunologen, müssen denken, mehr über die Physiologie, was wir tun. Oft, sehen wir uns die Immunzellen isoliert. Wir müssen schauen auf Ihre Effekte auf das Gefäßsystem, die Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Auswirkungen auf die Herzfunktion. Im Allgemeinen, wir müssen erkennen, dass es ist wirklich wichtig zu verstehen, eine ganze Krankheitsverlauf, zu sehen auf dem system mehr breit.

Ihre Arbeit scheint zu unterstreichen, den Wert der Zusammenarbeit, die über die Felder.

Jäger: Unbedingt. Nilam hat an der sepsis und wurde sehen sepsis-Patienten für eine lange Zeit. Sie ist den Umgang mit wirklich Kranken Patienten, die haben eine Menge Los. Basic Wissenschaftler neigen dazu, zu wollen, zu vereinfachen und reduzieren die Dinge. Und du hast zu irgendwo in der Mitte, ich denke, für komplexe Krankheiten. Penn ist ein wirklich guter Ort zu tun, an PSOM, HACKEN, und der Penn Vet.