Präzisions-Medizin in der Krebs-Behandlung, die mit genetischen Veränderungen in den Krebszellen zur Auswahl der besten Therapien für den einzelnen Patienten.
Nun haben Forscher um James Bibb, Ph. D., professor der Chirurgie an der Universität von Alabama in Birmingham, schlage mit einem breiteren Objektiv von post-translationalen Modifikationen-Analyse zur Identifikation neuer Biomarker für Krebs-Treiber, mit denen eine wesentlich genauere Vorhersage der Reaktionen des Patienten zu Behandlungen. In einer Studie In“ Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigen Sie diese diagnostische alternative für neuroendokrine Tumoren angetrieben durch einen abweichend activated protein kinase namens Cdk5.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Präzisions-Medizin ist eine realisierbare Ziel für die Behandlung von seltenen und widerspenstig Krebsarten“, sagte Angela Carter, Ph. D., Prinzip Autor des Papiers und ein postdoctoral fellow in der Bibb-Labors an UAB.
„Den gleichen Ansatz“, so Bibb-sagte, „könnte angepasst werden, um zu identifizieren Marker der anderen tumor-Treiber. Da die Anzahl der Krebserkrankungen in der Cdk5 ist verwickelt steigen, und die als Medikamente mit dem Potenzial gezielt Cdk5 sind in Richtung der Klinik, die translationale Potenzial dieser diagnostisch-therapeutischen gekoppelten system wird breit gefächert sein.“
UAB-Forscher nun in Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute zur Anpassung der Biomarker das team entdeckt in einem klinisch anwendbaren diagnostischen Tests, und verschieben Sie neue Medikamente, die auf diese Wege zu klinischen Studien.
Cdk5 ist eine cyclin-abhängige kinase, die phosphoryliert target-Proteine als Teil der Signaltransduktion Sequenzen in den Zellen. Cdk5-Aktivität ist meist beschränkt auf neuronalen Zellen, wo es wichtig ist für die Entwicklung des zentralen Nervensystems und der kognitiven Prozesse wie lernen und Gedächtnis.
Im PNAS-Papier, Carter, Bibb und Kollegen erste untersuchte mehrere Proben der neuroendokrine tumor-und Krebs-Arten und fand, dass Cdk5 und deren Aktivatoren p35 und p25 geprägt, einen großen Teil aller neuroendokrinen Tumoren. Auch eine Cdk5-Hemmer blockiert das Wachstum von Tumoren, die zeigen, dass Cdk5-Aktivität ist ein wesentlicher Faktor für das Wachstum dieser Krebszellen.
Zu finden Biomarker, die Forscher zunächst verwendet eine einzigartige Maus-Modell der Medulläre Schilddrüsen-Karzinom, oder MTC, dessen Wachstum des Tumors kann ein-oder ausgeschaltet werden. Dann suchten Sie für die globalen Unterschiede in der phosphorylierten Peptid-Fragmente zwischen verhaftet und wachsenden MTC. Die 50 höchst verstärkte Phosphorylierung Standorte in wachsenden MTC wurden weiter untersucht, die Verwendung von short interfering Peptide blockieren würden Phosphorylierung. Fünfzehn stören Peptide gefunden wurden, zu hemmen das Wachstum von neuroendokrinen Krebszellen, aber nicht normale Fibroblasten, die identifiziert die downstream-Ziele von Cdk5 benötigt für das Wachstum von Krebszellen. Die 15 Ziele der Cdk5 Signalkaskade gezeigt wurden stammen von Proteinen, die mit gemeinsamen Krebs-Mechanismen.
Phosphorylierung state-spezifische Antikörper generiert wurden, erkennen sechs dieser Standorte und zwei andere Seiten, die zuvor identifiziert, die als Ziele von Cdk5. Sechs der acht Standorte zeigten Dosis-abhängige Reduktion durch Cdk5 inhibitor im menschlichen neuroendokrine Krebs-Zell-Linie, was bedeutet verminderte Phosphorylierung der Proteine, die den Peptiden kam. „Unsere Daten insgesamt gezeigt, dass die Phosphorylierung dieser sechs Proteine entscheidend diese Krebsarten und ist abhängig von Cdk5-Aktivität. Es wird auch vermutet, dass diese Phosphorylierung Websites, könnte als Biomarker dienen für viele Arten von Cdk5-driven neuroendokrine Tumoren“, so Bibb-sagte.
Drei zeigten eine signifikante Erhöhung in einer Kohorte von humanen MTC-Patienten Tumoren und eine positive Korrelation mit Cdk5-expression; eine andere erhöht wurde, in der nur ein kleiner Teil der tumor-Proben, hatte aber eine positive Korrelation mit Cdk5-expression. Fast drei Viertel der Patienten Tumoren zeigten erhöhte Cdk5-Ebenen; aber nur ein Fünftel hatte eine Erhöhung von allen vier Biomarker des Cdk5-signalweges, Aktivitäten, betonend, dass das Vorhandensein von einem protein nicht korrelieren vollständig mit der Funktion des proteins.
Die Forscher zeigten dann, dass Cdk5 Hemmung blockiert das Wachstum von Tumoren, die in unterschiedlichen MTC-Tier-Modelle. Dann testeten Sie die Patienten-abgeleiteten xenograft-Modellen für die Anwesenheit des mutmaßlichen Cdk5 Biomarker, und zeigte, dass ein Wachstum von zwei biomarker-positive Tumoren reduziert wurde durch die Behandlung mit dem Cdk5 inhibitor, während tumor-Wachstum der beiden biomarker-negativen Krebs war es nicht. Diese Ergebnisse stark unterstützt die Fähigkeit der Biomarker zur Vorhersage der Reaktionsfähigkeit anti-Cdk5-Therapie.
Jedoch, tumor-regression wurde nicht gesehen, und die höheren Ebenen der Cdk5-Hemmer waren ziemlich giftig. So testeten die Forscher eine biomimetische Nanopartikel-basierte drug-delivery-system namens leukosomes, oder die LKs, die erzeugt wurden aus einer Kombination von synthetischen Phospholipiden und Leukozyten-Membran extrahiert. LKs haben die Fähigkeit zu Ziel die entzündete Umgebung eines Tumors, und Ihre Leukozyten Membranproteine, die Tarnung, die Sie von der Beseitigung durch das Immunsystem.
Die LKs zeigten eine erhöhte Lokalisierung bei MTC-Tumoren in Mäusen, in denen Sie liefern kann eine niedrigere Dosis des Cdk5 inhibitor, der die gleiche Wirksamkeit wie eine höhere, toxische Dosis von free Cdk5 inhibitor.
„Die aktuelle Studie zeigt, dass die Cdk5 ist wahrscheinlich ein Beitrag zu mindestens einem Teil aller neuroendokrinen tumor-Typen“, Bibb, sagte. „Diese Studie identifiziert auch eine Reihe von Phosphorylierung-basierte Biomarker, die darauf hinweisen, dass nicht nur Cdk5-signalweges, Komponenten vorhanden, aber die Cdk5 ist aktiv Modulation der Signal-Netzwerk und die Regulierung Krebs Physiologie.