Neue Einblicke in die genetischen Risikofaktoren und Krankheit Wege der multiplen Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine schwächende Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem sich selbst angreift und können im Laufe der Zeit dauerhaft zerstören die schützenden Hüllen, oder myelin um die Nervenfasern im Gehirn. Myelin isoliert Nervenzellen und ermöglicht die übertragung von Nachrichten entlang. Wenn die myelinscheiden beschädigt sind, die Nerven selbst beschädigt werden, und die Patienten erleben eine Vielzahl von Symptomen, einschließlich Schmerzen und Müdigkeit, Verlust des Sehvermögens, Schwierigkeiten beim gehen, und in den meisten schweren Fällen, Verlust der grundlegenden Funktionen. Aktuelle Therapien versuchen, um die Krankheit zu behandeln, die durch Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit und Intensität von Autoimmun-Angriffe, und durch die Verwaltung der Symptome, aber diese Behandlungen können nicht reparieren der Schaden bereits getan, und Sie haben oft letztlich scheitern, um zu verhindern, dass das Fortschreiten der Erkrankung.

Forschung vom Whitehead Institute Fellow Olivia Corradin und Ihr Labor bietet neue Einblicke in die genetischen Risikofaktoren und Krankheit Wege, die dazu beitragen, MS, und könnte schließlich zu neuen Therapien für die Krankheit. Die Ergebnisse erscheinen in der Zeitschrift Cell auf dateTK in einem Papier, das co-erste Autor von Corradin lab-Forscher Anna Barbeau und Daniel Faktor, zurzeit leitende wissenschaftliche Mitarbeiterin an Convelo Therapeutika. Die Forscher untersuchten Krankheits-assoziierte DNA-Sequenz-änderungen genannt genetischen Varianten leichte Unterschiede in der gleichen DNA-Sequenz, die von person zu person variieren —das sind Risikofaktoren für MS, was bedeutet, dass Menschen mit diesen Varianten sind eher die Krankheit zu entwickeln. Ihre wichtige Entdeckung war, dass Zellen des Immunsystems sind nicht die einzigen Zelltypen, die verwickelt in der Entwicklung von MS; vielmehr genetische Varianten, die Einfluss auf Zellen im zentralen Nervensystem scheinen auch zu der Erkrankung beitragen, einschließlich der Varianten, die Ursache von Störungen in oligodendrozyten, die Zellen des Gehirns produzieren das myelin.

„Die Idee, dass nur genetische Varianten, die Einfluss auf Ihr Immunsystem wichtig sind in MS immer fiel mir als unvereinbar mit der Art und Weise, dass das Gehirn so beeinflusst werden,“ Corradin sagt. „Obwohl die Krankheit ist in Erster Linie Autoimmunerkrankungen, macht es Sinn, dass ein Aspekt wäre intrinsisch für das Gehirn.“

Forscher hatten bereits festgestellt, wie viele Varianten als Risikofaktoren für MS, aber Sie hatten nicht erkannt, wie jede bestimmte Variante tatsächlich trägt zu der Krankheit. Corradin team entdeckte die Rolle der oligodendrozyten mit einem Ansatz entwickelte Sie für die Analyse großer Mengen von genetischen Risikofaktoren, die es Ihr erlaubt, zu schmal in der Art der Zelle oder Typen, in denen sich jede Variante wirkt. Bisherige Strategien für die Analyse dieser Art von Daten angeschaut Muster über die gesamte Menge der Varianten und waren so effektiv bei der Bestimmung der dominierenden Zelltyp verwickelt, aber nicht zu machen, eins-zu-eins-verbindungen zwischen einer bestimmten Variante und der Art der Zelle, durch die Sie überträgt Krankheiten Risiko.

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Corradin Ansatz, den Sie nennt, die außerhalb Variante Ansatz, untersucht jedes MS-Risiko Variante in Ihren drei-dimensionalen Kontext, in den Zellkern, wo die DNA lässt sich in Formen, die bestimmte DNA-Sequenzen in der Nähe zusammen, auch wenn Sie nicht benachbart auf dem Chromosom. Corradin identifiziert, die außerhalb Varianten, regulatorischen DNA-Sequenzen, die die gleichen 3-D-Raum mit der Risiko-Variante und target die gleichen gene, und als Sie fand, dass MS-Risiko-Variante und dem äußeren Nachbarn Variante erhöht MS-Risiko als die Gruppe über das Risiko aus der ursprünglichen Variante allein, Sie könnte dann nach dem Zelltyp, in dem alle Varianten aktiv waren, und Vorhersagen, dass Sie dazu beigetragen, die Krankheit durch eine Wirkung auf die Zelle geben. Die Forscher dann untersucht, die Ergebnisse zu bestätigen.

Im Falle von MS, die dominierende Zelltypen Verwicklung in die Krankheit immun sind T-und B-Zellen, und in der Tat, die Forscher “ Analysen festgestellt, dass die meisten von den Varianten betroffenen diesen Zelltypen. Wie die Untersuchung jedoch auch, sofern die ersten Beweise, die Autoren wissen, dass einige MS-Risiko Varianten anstelle beeinflussen oligodendrozyten—zeigt die außen-Variante Ansatz die Fähigkeit zu identifizieren, die Zelltypen, die übersehen worden wegen einer anderen Zelle geben Sie eine herausragende Rolle in der Krankheit.

Nach der Identifizierung der genetischen Varianten beeinflussen oligodendrozyten, Corradin team untersucht die spezifischen Aspekte von oligodendrozyten-Biologie, die schief gehen, in Zusammenarbeit mit oligodendrozyten-Biologie-Experte Paul Tesar ‚ s laboratory an der Case Western Reserve University School of Medicine. Sie fanden heraus, dass die Varianten dazu beigetragen, Krankheit, Gefahr stören die gen-Transkription in unreifen oligodendrozyten. Einige der Varianten zu verhindern, die das Molekül transkribiert DNA in RNA aus dem Abschluss seinen job, indem Sie es fest in eine programmierte pause-Zustand, die Zellen verwenden, um zu orchestrieren das timing der gen-Transkription. Diese Störung kann halten die Zellen die Reifung und die Herstellung von Ersatz-myelin für die, die abgereichertes durch Autoimmun-Angriff. Dieser Befund möglicherweise ein neues Potenzial avenue für MS-Therapien: die Aktivierung schneller, effektiver oligodendrozyten-Wachstum und myelin zu reparieren.

Corradin und Ihr team hoffen, mit der Außenseite Variante Ansatz zu analysieren, andere komplexe Erkrankungen, wie MS, entstehen durch Kombinationen von vielen genetischen und umweltbedingten Faktoren, und die sich aus leicht unterschiedlichen Kombinationen in verschiedenen Patienten. Analyse von komplexen Krankheiten, wie Krebs, Herzkrankheit, oder psychiatrische Erkrankungen, die in dieser Weise könnte eine Gründliche Verständnis Ihrer Grundlagen.