Schwere Bedingungen, einschließlich sepsis, stammen von einer Entzündung im Körper, und es ist ein Mangel an wirksamen Medikamenten für die sepsis. Eine chromosomale protein, das sogenannte high-mobility group box 1 (HMGB1), das durch das Immunsystem und sterbenden Zellen, bindet an einen spezifischen zellulären rezeptor — namens-rezeptor für advanced glycation end-products (RAGE) – und löst den Prozess der Entzündung im Körper. Durch eine computer-software-basierte docking-Studie mit einer strukturellen ähnlichkeit-basierte Strategie, die Wissenschaftler aus Japan, angeführt von senior-Forscher Prof Sei-ichi Tanuma von der Tokyo University of Science (TUS), entdeckt, dass die beliebte antikonvulsive Medikament Papaverin blockiert die Bindung von HMGB1 an diesen rezeptor. Diese Art von „drug-repositioning“ kann verwendet werden, um andere Verdienste für bestehende Medikamente, deren Sicherheitsprofil bekannt sind. Dieser neuartige Ansatz verwendet für die erste Zeit hier ist eindeutig zu TUS und ist beschrieben in der Veröffentlichung im“ Biochemische und Biophysikalische Research Communications. Prof Tanuma Staaten, „Unsere Arbeitsgruppe hat versucht, zu identifizieren, verbindungen, vorzugsweise auf Basis von vorhandenen Drogen, die blockieren die Bindung der Reizmittel an zelluläre Rezeptoren. Wir wollen neuartiger Medikamente zur Behandlung von Entzündung-basierte Bedingungen.“
Entzündung ist die Reaktion des Körpers auf Verletzung oder Reizung. Obwohl es technisch ein „immun-Reaktion“ bei akuten und chronischen Entzündungen assoziiert mit schweren Erkrankungen und Krankheiten wie sepsis, rheumatoide arthritis, diabetes, Alzheimer und sogar Krebs. Einer der vielen molekularer Ebene Prozesse, die zugrunde liegende Entzündung ist die Bindung von RAGE, zu einem „Liganden“ (z.B. HMGB1, amyloid β) oder reizend. Das chromosomale protein HMGB1, die abgesondert wird durch das Immunsystem und sterbenden Zellen spezifisch bindet an RAGE und löst die Produktion von Molekülen, die Entzündungen fördern. Diese Moleküle sind sogenannte pro-inflammatorische Zytokine (PICs), und das gesamte zelluläre Mechanismus verwickelt wurde, die den Ausbruch von Krankheiten und Bedingungen, die oben erwähnt. Sepsis, die eine manifestation der akuten Infektion und Entzündung, ist ein besonders ernstes Anliegen. Septischen Schock-Ergebnisse für tödlich verlaufende multi-organ-Dysfunktion, und es ist immer noch ein Mangel an wirksamen Medikamenten zur Behandlung von septischem Schock.
Dies bedeutet, dass Moleküle, die blockieren die Wechselwirkung zwischen HMGB1 und RAGE könnte sich eine neuartige Klasse von Therapeutika für die Behandlung von solchen Bedingungen, insbesondere der sepsis. Jedoch, es dauert leicht mehr als 10 Jahre, um neue Medikamente durchleuchtet, bewertet und genehmigt. Das Konzept des „drug-repositioning“ kann verwendet werden, um dieses problem zu überwinden. Medikament Neupositionierung im Grunde genommen bedeutet die Suche nach neuen Verdienste für vorhandene Drogen, die bekannt, safety profile. Dieser Ansatz war die Grundlage für diese high-Profil-Studie von Prof Tanuma und seine Kollegen.
Die Wissenschaftler zum ersten mal entwickelt eine einzigartige zyklische „Peptid“ (kleines protein) genannt Pepb2 zu imitieren, die WUT-bindende Domäne von HMGB1, indem Sie Ihre computer-software namens „COSMOS.“ Sie fanden heraus, dass Pepb2 konkurrierten mit HMGB1 zu binden, zu WÜTEN, und damit „kompetitiv gehemmt“ die HMGB1-RAGE-Interaktion. Dann, Sie untersucht Pepb2 mimetische verbindungen (verbindungen, die strukturell ähnlich Pepb2) in der DrugBank-Bibliothek. Sie fanden heraus, dass Papaverin, einem beliebten gefäßerweiternde und Krampflösende Medikament, gewonnen aus Mohn, war strukturell ähnlich Pepb2.
Im Labor, die Forscher fanden dann, dass Papaverin direkt blockiert die Bindung von HMGB1 an WUT und senkt somit die Produktion von PICs wie interleukin-6 (IL-6) und tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α). Dies beweist, dass Papaverin wird verhindert, dass Reizstoffe aus der Bindung an Ihre Rezeptoren und damit unterdrückt Entzündungen. Prof Tanuma und Kollegen auch gefunden, dass Papaverin erheblich reduzierten raten in Modell-Mäusen mit induzierter sepsis. Prof Tanuma fasst die Ergebnisse dieser Forschung, indem er sagte, „Diese“ in silico drug design-Ansatz zu finden, um neuartige Wirkungen von Papaverin, ist eine einzigartige Strategie für die Beschäftigten zum ersten mal nur von TUS-Forscher.“
In einer anderen zugehörigen Studie, wurde ebenfalls unter der Leitung von Prof Tanuma, fanden die Wissenschaftler, dass Papaverin abgebrochen aus der tumor-fördernde Wirkung von HMGB1 in der tumor-mikroumgebung. Sie fanden auch, dass Papaverin unterdrückt das Wachstum und die migration der Krebszellen. Diese Studie, veröffentlicht in PLOS EINE, zeigte, dass Papaverin kann auch gezielt eine potentielle Anti-Krebs-Medikament.
Diese Erkenntnisse über Papaverin könnte ein Durchbruch in der Behandlung von Krankheiten wie Alzheimer, diabetes, und Krebs, und sogar sepsis, das ist ein kritisches Problem in der geriatrischen Medizin und Notfall-Medizin. Prof Tanuma kommt zu dem Schluss, „Drug repositioning mithilfe des in silico drug discovery Ansatz in unserer Forschung kann die Wiederverwendung der vorhandenen Medikamente in neuartige therapeutische Wirkstoffe. Auch, weil die Kosten für ‚entwerfen‘ eine neuartige Droge gespeichert ist, solche Ansätze können drastisch reduzieren die Kosten für die medizinische Behandlung. Der nächste Schritt ist, zu verstehen, der Grad, zu dem Papaverin Blöcke HMGB1-RAGE-Interaktion in den menschlichen Körper. Wir werden nun versuchen zu optimieren die Struktur von Papaverin design zu einem mehr „wirksam“ Droge für die Zukunft.“