Forscher haben den Startschuss für eine ultra-große virtuelle docking-Bibliothek erwartet, um zu wachsen, um mehr als 1 Milliarde Moleküle bis zum nächsten Jahr. Es wird erweitert durch die 1000-fache ist die Zahl solcher „make-on-demand“ – verbindungen leicht verfügbar zu den Wissenschaftlern für Chemische Biologie und Wirkstoffforschung. Je größer die Bibliothek, desto besser ist seine Quote von der Ausmerzung inaktiv „decoy“ – Moleküle, welche sonst führen Forscher nach unten Sackgassen. Das Projekt wird finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit.
„Zur Verbesserung der Medikamente für psychische Erkrankungen, müssen wir auf dem Bildschirm eine riesige Anzahl von potenziell therapeutischen Molekülen“, erklärt Joshua A. Gordon, M. D., Ph. D., Direktor des NIH National Institute of Mental Health (NIMH), die co-finanzierte die Forschung. „Unvoreingenommene computational modeling ermöglicht es uns, dies in einem computer, erheblich beschleunigt den Prozess der Entdeckung von neuen Behandlungen. Es ermöglicht Wissenschaftlern, praktisch „sieht“ ein Molekül das andocken an den rezeptor-protein-wie ein Schiff in seinem Hafen Liegeplatz oder ein Schlüssel in sein Schloss — und vorherzusagen, seine pharmakologischen Eigenschaften, die basieren auf, wie die molekularen Strukturen sind vorhergesagt zu interagieren. Nur die relativ wenigen Kandidaten-Moleküle, die die beste übereinstimmung der Ziel-Profil auf dem computer müssen physisch hergestellt und getestet in einem feuchten Labor.“
Bryan Roth, M. D., Ph. D., von der University of North Carolina (UNC), Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph. D., und John Irwin, Ph. D., von der University of California in San Francisco, und Kollegen, Bericht über Ihre Ergebnisse Feb. 6, 2019 in der Zeitschrift Natur. Die Studie wurde unterstützt, zum Teil durch Zuschüsse aus NIMH, National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), die NIH Gemeinsamen Fonds und der Nationalen Institut für Neurologische Erkrankungen und Schlaganfall (NINDS).
Die NIH Gemeinsamen Fonds ist die Beleuchtung der Druggable Genome (IDG) – Programm-gestartet im Jahr 2014 zu katalysieren Forschung auf Proteine, sind derzeit wenig erforscht und mögliche Ziele therapeutischer intervention — finanziert die docking library expansion.
Über die letzten Jahre, Roth, Shoichet, und Kollegen eingesetzt haben, Ihre virtuellen Struktur-basierte docking-Ansatz aufzudecken, die molekularen Geheimnisse von antipsychotische Drogen-und LSD-angedockt an Ihre jeweiligen Ziel-Rezeptoren — und erstellen Sie ein designer-Schmerzmittel, das selektiv auf Gehirn schmerzstillende Schaltung ohne Morphin Nebenwirkungen.
Eine überwältigende Zahl von potentiellen drug-like Moleküle sind bekannt. Doch Hunderte von Millionen zu Milliarden unterschiedlicher Moleküle blieben unzugänglich aufgrund von Einschränkungen der bestehenden Methoden zur Erstellung von molekularen Bibliotheken, sagen die Forscher. Zum Beispiel, Ihre virtuelle Struktur-basierte docking-Technik, während vielversprechend, Risiken, finden viele „false-positives“ oder „Lockvögel“ — Fehler im Modell ermöglichen Moleküle, die einleuchtend erscheinen, sondern erweisen sich als biologisch inaktiv.
Um diese Herausforderung zu überwinden, die Forscher konzentrierten sich auf Moleküle, die sich aus 130 gut charakterisierte Chemische Reaktionen mit 70.000 verschiedene Chemische Bausteine. Computer-Simulationen mit dieser Moleküle zeigten, dass die Größe einer Bibliothek wuchs, das Verhältnis von „true “ actives“ Lockvögel erhöht-nur als Studie die statistische power erhöht die mit einer größeren Stichprobe.
In der neuen Studie, die Forscher untersucht die Struktur-basierte docking von 138 Millionen Moleküle, die entweder mit den D4-rezeptor, einem wichtigen protein, die Sie vermittelt, die Aktionen der Hirn-Botenstoff Dopamin, oder AmpC-Enzym, das eine Resistenz gegen bestimmte Antibiotika und hat sich als schwierig erwiesen, um zu blockieren.
„Der D4-rezeptor ist von besonderem Interesse für NIMH-wegen seiner Rolle in der Kognition und anderen exekutiven Funktionen des Gehirns, dem präfrontalen cortex, sind oft gestört in der psychischen Erkrankungen,“ sagte Laurie Nadler, Ph. D., der die NIMH-Division of Neuroscience and Basic Behavioral Science, Programm officer für das gewähren der Unterstützung der D4-rezeptor-Studie.
Die Forscher dann synthetisiert und getestet werden, in einem Labor, die top-549-Moleküle, die praktisch angedockt am besten mit dem D4-rezeptor-und 44-Moleküle, angedockt am besten mit dem Enzym. Diese Studien wurden mehrere neuartige Droge-ähnliche Moleküle, binden sich nur für den D4-rezeptor (und nicht der eng verwandten D2-oder D3-Dopamin-Rezeptoren) und aktiviert den rezeptor an-oder auszuschalten. Zusätzlich wird in einem Molekül (4163) erwies sich als das stärkste Bindemittel der AmpC je. Ein virtuelles Molekül-docking-Rang vorhergesagt Ihrer tatsächlichen Wahrscheinlichkeit, mit der Bindung an den Dopamin-D4-rezeptor in einem assay lab.
Die Entdeckung der neuen und potente Moleküle, die für beide Ziele auch bestätigt, dass ultra-großen Bibliotheken enthalten, die Moleküle besser zu einem gegebenen rezeptor-Struktur als die kleineren Bibliotheken und virtuelle docking erkennen kann, den Molekülen und die Vorhersage der Gesamtzahl der erwarteten aktiven verbindungen in einer Bibliothek.
„Diese neue Studie verdeutlicht das Potenzial der unvoreingenommene computational screening und molekulares docking und entdecken Sie neue tool Moleküle und potentielle therapeutische Wirkstoffe, die Bereitstellung einer schnellen und robusten Weg, der führt direkt zu neuen Drogen-Behandlungen für psychische Krankheiten“, ergänzt Gordon.