Eine neue Studie stellt mögliche neue targets für die Behandlung von Epilepsie und neue grundlegende Einsichten in die Beziehungen zwischen Neuronen und Glia – „Helfer“ – Zellen. In eLife, Wissenschaftler am MIT die Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis Bericht finden Sie eine Tastenfolge von molekularen Ereignisse, bei denen die genetische mutation, die in einem Drosophila-Modell der Epilepsie-Blätter Neuronen anfällig für immer hyper durch stress aktiviert, was zu Krampfanfällen.
Über 60 Millionen Menschen weltweit haben eine Epilepsie, eine neurologische Erkrankung, die durch Anfälle, die durch übermäßigen neuronalen Aktivität. Der „zydeco“ – Modell fliegt in der Studie, die Anfälle auftreten, in ähnlicher Weise. Seit der Entdeckung von zydeco, das lab des MIT Neurobiologen Troy Littleton, Menicon Professor für Neurowissenschaft, hat untersucht, warum die Fliegen‘ zydeco-mutation macht es ein leistungsfähiges Modell der Epilepsie.
Überschrift in der Studie, das team unter der Leitung von postdoc Shirley Weiss wusste, dass die zydeco-mutation wurde ausdrücklich von cortex Glia-Zellen und das protein macht es hilft zu Pumpen Kalzium-Ionen aus den Zellen. Aber das hat nicht viel erklären warum eine gliazelle der Schwierigkeit der Aufrechterhaltung einer natürlichen Ebbe und Flut von calcium-Ionen führen würde, benachbarte Neuronen sich auch aktiv unter die Beschlagnahme-induzierende Belastungen wie Fieber-Grad-Temperaturen oder die Fliegen nicht angerempelt herum.
Die Aktivität von Neuronen steigt und fällt basierend auf dem ionenstrom-für ein neuron auf „Feuer,“ zum Beispiel, es dauert in der Natrium-Ionen, und dann ruhig wieder runter es löst Kalium-Ionen. Aber die Fähigkeit von Neuronen zu tun, das hängt davon ab, dass es eine förderliche balance von Ionen außerhalb der Zelle. Zum Beispiel, zu viel Kalium draußen macht es schwieriger, um loszuwerden, Kalium und beruhigen.
Die Notwendigkeit für ein ion balance-und die Art und Weise es wird aufgebracht, indem die zydeco-mutation — drehte den Schlüssel für die neue Studie. In einem vier-Jahres-Reihe von Experimenten, Weiss, Littleton und Ihre co-Autoren fanden heraus, dass überschüssiges Kalzium in cortex Gliazellen bewirkt, dass Sie hyper-aktivieren einen molekularen Signalweg, führt Sie zum Rücktritt viele der Kalium-Kanäle, die Sie in der Regel bereitstellen, zum entfernen von Kalium aus aller Neuronen. Mit zu viel Kalium Links herum, Neuronen können nicht beruhigen, wenn Sie aufgeregt sind, und die Anfälle kommen.
„Niemand hat wirklich gezeigt, wie calcium signaling in glia konnte direkt kommunizieren mit dieser klassischen Rolle von glialen Zellen in Kalium-Pufferung,“ Littleton sagte. „So ist dies eine wirklich wichtige Entdeckung verknüpfen von Beobachtung, die gefunden wurde in der glia für eine lange Zeit — diese calcium-Oszillationen, die niemand wirklich verstanden-um eine echte biologische Funktion in glialen Zellen, in denen es beiträgt zu Ihrer Fähigkeit zur Regelung Ionische Gleichgewicht um Neuronen.“
Neue Ziele für intervention
Weiss die Arbeit enthält eine detaillierte Abfolge der Ereignisse, denen mehrere spezifische molekulare Akteure und Prozesse. Reich gebaut Kenntnisse gemeint, dass auf dem Weg, Sie und das team fand mehrere Schritte, in denen Sie eingreifen könnte, um zu verhindern, dass Anfälle.
Sie begann das problem von der calcium-Ende. Mit zu viel Kalzium im Gange, fragte Sie, was Gene könnte in einem ähnlichen Weg, so dass, wenn Ihre expression verhindert wurde, die Anfälle würden nicht auftreten? Sie mischte sich mit Ausdruck 847 potenziell Genen und festgestellt, dass etwa 50 betroffene Anfälle. Unter denen, man Stand sich beide als eng verbunden mit der Kalzium-regulation und auch für die ausgedrückt wird in der Schlüssel-cortex-glia-Zellen von Interesse: calcineurin. Die Hemmung der calcineurin-Aktivität, zum Beispiel mit den Immunsuppressiva cyclosprorine A oder FK506 blockiert Anfälle in zydeco mutierten Fliegen.
Weiss dann schaute sich die Gene beeinflusst durch den calcineurin-Signalweg und fand mehrere. Einen Tag auf einer Konferenz, wo Sie war, präsentiert ein poster Ihrer Arbeit, ein Zuschauer erwähnt, dass Glia-Kalium-Kanäle beteiligt sein könnte. Sicher genug, fand Sie eine bestimmte eine namens „sandman“, die, wenn geschlagen, führte zu Anfällen, die in den fliegt. Weitere Untersuchungen zeigten, dass eine hyper-Aktivierung von calcineurin zydeco glia führte zu einem Anstieg zellulärer Prozess, der als Endozytose in die Zelle brachte, zu viel zu sandman zurück in die Zelle Körper. Ohne sandman bleiben auf der Zellmembran, die glia konnte nicht effektiv entfernen von Kalium aus dem außen.
Wenn Weiss und Ihr co-Autoren gestört zu unterdrücken Endozytose in zydeco fliegt, Sie waren auch in der Lage, Anfälle zu reduzieren, denn das erlaubt mehr Sandmännchen zu widerstehen, wo es reduzieren könnte Kalium. Sandman, vor allem, entspricht einem protein in Säugetieren genannt TRESK.
„Pharmakologisch-targeting-glialen Signalwege könnte ein vielversprechender Weg für zukünftige Entwicklung von Medikamenten im Bereich,“ die Autoren schrieb in eLife.
Zusätzlich zu den klinischen führen, die Studie bietet auch einige neue Erkenntnisse für mehr fundamental neuroscience, Littleton und Weiss sagte. Während zydeco fliegt wirklich gute Modelle von Epilepsie, Drosophila cortex glia haben eine Eigenschaft, die nicht in den Säugetieren: Sie Kontaktieren nur die Zelle Körper von Neuronen, nicht die synaptischen verbindungen auf Ihre axon und Dendriten Zweigen. Das macht Sie zu einem außergewöhnlich nützlich testbed um zu erfahren, wie glia Interaktion mit Neuronen, die über Ihre Zelle Körper im Vergleich zu Ihren Synapsen. Die neue Studie, zum Beispiel, zeigt einen zentralen Mechanismus für die Aufrechterhaltung der Ionischen Gleichgewicht für die Neuronen.