Kratzen Sie Ihre Knie, und Sie werden sehen, dass einige rote Schwellungen erscheinen rund um die Verletzung. Dies ist eine Entzündung, und es wird angetrieben durch das Immunsystem.
Entzündung um ein kratzen ist gering, aber die Entzündung um die Gelenke—aufgrund von Krankheiten wie rheumatoider arthritis—kann unglaublich schmerzhaft. Und Entzündungen in und um die Blutgefäße können beweisen tödlich.
Jetzt hat eine neue Studie von Wissenschaftlern der La Jolla Institut für Immunologie (LJI) zeigt, dass eine bisher nur unzureichend verstanden Enzym tatsächlich hemmt Entzündungen in Blutgefäßen. Die Forschung bietet einen möglichen Weg zur Behandlung von DADA2, entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße, bei Kindern ist ähnlich wie Kawasaki-Krankheit.
„Das ist alles ziemlich uncharted, weil für eine lange Zeit, war dies eine sehr missverstanden Enzym“, sagt Sonia Sharma, Ph. D., associate professor an LJI und senior-Autor der neuen Studie in der Wissenschaft Fortschritte. „Aber wir haben gezeigt, dass die metabolische Aktivität dieses Enzyms, ADA2, ist sehr wichtig für die Ruhigstellung des Immunsystems sowohl in vaskulären Zellen und Immunzellen.“
Die Verknüpfung von einem geheimnisvollen Enzym, das zu Entzündungen
Sharma ‚ s lab gewidmet ist, um die Aufdeckung der frühesten zellulären und molekularen Ursprung der Entzündung. Ihre Arbeit führte Sie zu konzentrieren, auf Stroma-Zellen die Entzündung initiieren können als Folge der zellulären Schäden, transformation oder Infektion. Diese Gruppe von Zellen beinhaltet, die Endothelzellen, die Ihre Linie Kreislauf-system. Denn Endothelzellen sind in ständigem Kontakt mit Ihrem Blut, Sie sind in einer guten position, um alarm schlagen, wenn Sie erkennen Viren, Bakterien, Tumorzellen oder-Gewebe Schaden. Diese Art der Früherkennung wird als eine angeborene Immunantwort, und es bildet die Grundlage des downstream-Entzündung.
„Wir denken, dass die stromalen Zellen Kapazität zur Erfassung der frühen pathogenen Bedrohungen ist wahrscheinlich sehr wichtig, zunächst die Koordinierung und die Entwicklung des Ausmaßes, der Dauer und der Qualität der nachgeschaltete Immunantwort“, sagt Sharma, „und schließlich die Bestimmung, ob die Immunantwort ist protektive oder pathogene in der Natur.“
Sharma und Kollegen sah eine Gruppe von uncharacterized menschlichen Krankheit Genen in Verbindung mit lupus-ähnliche Autoimmunerkrankungen, die alle Ursache multi-organ-systemische Entzündung oder Vaskulitis. Alle Krankheiten wurden mit Einzel-gen-Mutationen, aber in den meisten Fällen niemand aufgedeckt hatte, genau wie jede mutation wirkt sich auf das angeborene Immunsystem. Für die neue Studie, die Forscher gefragt, ob jede von der Krankheit-verbundene Gene spielen eine Rolle, wie Stroma-Zellen reagieren auf Bedrohungen durch die Initiierung einer angeborenen Immunantwort.
Ihre Suche führte Sie zu einem Enzym namens ADA2, die mutiert in ADA2-Mangel-Krankheit (DADA2), und deren Verlust stimuliert eine robuste angeborenen Immunantwort in ADA2-defizienten Endothelzellen und in den weißen Blutkörperchen, den Monozyten.
Die Forscher waren fasziniert. Obwohl ADA2 wurde mit einbezogen als bio-marker für Infektion und Entzündung, ADA2 ist nicht gedacht als eine funktionale Spieler in das Immunsystem. Anstatt, das protein mit metabolischen Enzym-Aktivität wurde als größtenteils redundant mit seinem cousin, ADA1, das zerfällt und immun-modulatorische Moleküle, so genannter purine nucleosides. Sharma sagt ADA2 wurde missverstanden.
„Für eine lange Zeit, ADA2 wurde ignoriert—niemand dachte, dass es etwas getan“, sagt Sharma. „Was wir jetzt wissen, ist, dass beide ADA1 und ADA2, spielen eine viel differenziertere Rolle in der Regulierung der bio-Aktivität der purine nucleosides, das sind starke signalstoffe für das Immunsystem.“
In der Tat, zwei 2014 Studien verknüpft genetischen Verlust von ADA2 die entzündliche Erkrankung DADA2, die eine kindheit-onset Vaskulitis-Syndrom. Die neue Studie gab Sharma den Anstoß, um weiter zu untersuchen, ADA2, die funktionelle Rolle bei der Entzündung.
Sharma und Kollegen zeigten, dass ADA2-Enzym-Aktivität natürlich hemmt der angeborenen Immunantwort durch zurückhalten der Produktion von einem Zytokin, das als Typ 1 interferon-beta. Obwohl Typ-1-interferon-beta ist eine schützende Molekül gegen virale Infektionen und Krebs, zu viel Typ-1-interferon-beta bewirkt, dass schädliche Entzündung, wie man Sie in DADA2 und lupus.
Die neue Erkenntnis von Sharma ‚ s lab ist das erste zu zeigen, dass die metabolische Aktivität des Enzyms ADA2 kann eine Rolle spielen bei der Regulierung der vaskulären Entzündung. „Der Verlust der ADA2-Laufwerke metabolischen dysregulation, die wiederum immun-dysregulation und Entzündung, also was wir am Ende zu identifizieren, war das neue immuno-Stoffwechsel-Achse“, sagt Sharma.
Endlich ADA2 Rolle in der Krankheit einen Sinn.
Einen neuen Weg für die Verbesserung der menschlichen Gesundheit
Sharma sagt, dass ein besseres Verständnis der ADA2-und Purin-Nukleosid-Metabolismus kann öffnen die Tür zu neuen Therapien für die Behandlung von DADA2 und andere Arten von multi-organ-systemische Entzündung. Sie glaubt, dass targeting die Wurzeln dieser Krankheiten wird wahrscheinlich verlangen, dass eine gen-Therapie-Ansatz oder Knochenmark-Transplantationen zur Rekonstitution von ADA2 in Patienten, die nicht machen Sie das Enzym selbst.
„Ich glaube, unsere Studie schlägt vor, die einfachste Behandlung muss fortgesetzt werden, korrigieren Sie die metabolische dysregulation—müssen wir die Wiederherstellung dieses bestimmte Enzym-Aktivität bei Patienten letztlich“, sagt Sharma.
Vorwärts gehend, Sharma Pläne, um weiter zu studieren ADA2-Funktion in menschlichen Zellen entwickeln und in-vivo-Modellen ADA2-Mangel. Sie sieht auch eine Verbindung zwischen ADA2 Forschung und COVID-19 Studien.
Sharma ‚ s lab untersucht derzeit, wie das neuartige coronavirus infizieren kann Stromazellen, Endothelzellen und anderen Zellen, die in der Stimulierung der körpereigenen angeborenen Immunantwort. Sie hoffen, dass Sie Licht auf, wie die virale Pathogenese verknüpft ist, um die vaskulären Komplikationen und die kürzlich beschriebenen Multisystem Inflammatory Syndrom bei Kindern (MIS-C), die ähnlichkeiten mit Kawasaki-Krankheit und DADA2. Durch tracking-ADA2-Aktivität und Purin-Nukleosid-Spiegel im Blut von COVID-19-Patienten, Sharma s lab kann in der Lage sein zu sehen, ob das virus wirklich ist bestrebt, das vaskuläre system.