Mehr als drei Jahrzehnte der Forschung über die Alzheimer-Krankheit haben nicht produziert jeder größeren Behandlung Fortschritte für diejenigen, die mit der Störung, entsprechend einer UCLA-Experte, der studiert hat, die Biochemie des Gehirns und die Alzheimer-seit fast 30 Jahren. „Nichts hat geklappt“, sagte Steven Clarke, distinguished professor für Chemie und Biochemie. „Wir sind bereit für neue Ideen.“ Nun, Clarke und der UCLA-Kollegen haben berichtet, neue Erkenntnisse, die möglicherweise führen, um Fortschritte bei der Bekämpfung der verheerenden Krankheit.
Wissenschaftler haben seit Jahren bekannt, dass amyloid-Fibrillen — schädlich, länglich, Wasser-Drahtseil-ähnliche Strukturen-form in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer, und wahrscheinlich halten Sie wichtige Hinweise auf die Erkrankung. Der UCLA-Professor David Eisenberg und ein internationales team von Chemikern und Molekularbiologen berichtet in der Zeitschrift Nature im Jahr 2005, dass amyloid-Fibrillen-Proteine enthalten, die Verriegelung wie die Zähne eines Reißverschlusses. Die Forscher berichteten auch Ihre Hypothese, dass diese trocken molekulare Reißverschluss ist in den Fibrillen, die in form der Alzheimer-Krankheit, sowie die Parkinson-Krankheit und zwei Dutzend anderen degenerativen Erkrankungen. Ihre Hypothese wurde unterstützt durch die jüngsten Studien.
Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Ursache von Demenz bei älteren Erwachsenen ist, ist eine irreversible, progressive Erkrankung des Gehirns, die tötet Gehirnzellen zerstört stufenweise Speicher-und schließlich wirkt sich auf denken, Verhalten und die Fähigkeit zur Durchführung der täglichen Aufgaben des Lebens. Mehr als 5,5 Millionen Amerikaner, die meisten von Ihnen sind über 65, werden gedacht, um Demenz, verursacht durch die Alzheimer-Krankheit.
Die UCLA-team berichten in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ , dass das kleine protein amyloid-beta, auch bekannt als ein Peptid, das eine wichtige Rolle spielt bei der Alzheimer-Demenz hat eine normale version, die möglicherweise weniger schädlich sind, als man bisher dachte und ein Alter-beschädigte version, die ist eher schädlich.
Rebeccah Warmack, ein UCLA-student im Aufbaustudium in der Zeit der Studie und Ihrer lead-Autor, entdeckt, dass eine bestimmte version von age-modifizierten amyloid-beta enthält, eine zweite molekulare Reißverschluss, die vorher nicht bekannt zu existieren. Proteine, die im Wasser Leben, aber alle das Wasser wird herausgedrückt, wie der Härchen ist versiegelt und Reißverschluss oben. Warmack arbeitete eng mit der UCLA graduate-Studenten David Boyer, Chih-Te-Zee und Logan Richards; sowie senior-Wissenschaftler Michael Sawaya und Duilio Cascio.
Was geht schief mit der beta-amyloid, deren häufigste Formen sind mit 40 oder 42 Aminosäuren, die miteinander verbunden sind wie eine Zeichenfolge von Perlen auf einer Kette?
Die Forscher berichten, dass mit zunehmendem Alter die 23 Aminosäuren können sich spontan bilden ein Knick, ähnlich wie man in einen Gartenschlauch. Dieser abgeknickte form ist bekannt als isoAsp23. Die normale version nicht die stärkere zweite molekulare Reißverschluss, sondern die abgeknickte form hat.
„Jetzt wissen wir, eine zweite Wasser-freie Reißverschluss bilden kann, und ist extrem schwer zu hebeln auseinander,“ Warmack sagte. „Wir wissen nicht, wie zu brechen den Reißverschluss.“
Die normale form von beta-amyloid hat sechs Wasser-Moleküle, die verhindern, dass die Bildung einer engen Reißverschluss, aber der Knick wirft diese Wasser-Moleküle, so dass der Reißverschluss zu bilden.
„Rebeccah hat gezeigt, dass dieser Knick führt zu einem schnelleren Wachstum der Fibrillen, die im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit,“ sagte Clarke, wer hat die Forschung über die Biochemie des Gehirns und die Alzheimer-Krankheit seit 1990. „Dieser zweite molekulare Reißverschluss ist double trouble. Sobald es gezippt, es ist gezippt, und sobald die Bildung von Fibrillen beginnt, wie es aussieht, kann es nicht stoppen. Die abgeknickte form initiiert eine gefährliche Kaskade von Ereignissen, die wir glauben, kann Ergebnis in der Alzheimer-Krankheit.“
Warum das beta-amyloid ist 23 Aminosäuren bilden manchmal diesem gefährlichen Knick?
Clarke denkt, dass die kinks in dieser Aminosäure bilden im Laufe unseres Lebens, aber wir haben einen Eiweiß-Reparatur-Enzym, das behebt.
„Wenn wir älter werden, vielleicht ist das Reparatur-Enzym findet den Reparatur-oder zweimal“, sagte er. „Das Reparatur-Enzym sein könnte, zu 99,9% effektiv, aber im Laufe von 60 Jahren oder mehr, die kinks schließlich aufbauen. Wenn nicht repariert oder wenn abgebaut in der Zeit, der Knick, können sich auf praktisch jedes neuron und kann enorme Schäden.“
„Die gute Nachricht ist, dass Sie wissen, was das problem ist, wir können darüber nachdenken, Möglichkeiten, es zu lösen,“ fügte er hinzu. „Diese geknickt Aminosäure ist, wo wir schauen wollen.“
Die Forschung bietet Hinweise zu den pharmazeutischen Unternehmen, was könnten entwickeln Möglichkeiten, um zu verhindern, dass die Bildung der Knick ist, oder Holen Sie sich das Reparatur-Enzym, besser zu arbeiten; oder durch die Gestaltung einer Kappe, die verhindern würde, dass der Fibrillen wächst.
Clarke sagte, das beta-amyloid und ein viel größeres protein tau — mit mehr als 750 Aminosäuren-machen einen verheerenden one-two locher, bildet Fibrillen und breitet Sie zu viele Neuronen im gesamten Gehirn. Alle Menschen haben sowohl beta-amyloid und tau. Forscher sagen, es scheint, dass beta-amyloid-Fibrillen produziert kann dazu führen, dass tau-Aggregate, die sich die Toxizität zu anderen Zellen des Gehirns. Jedoch, genau wie amyloid-beta und tau gemeinsam zu töten Neuronen ist noch nicht bekannt.
In dieser Studie, Warmack produzierten Kristalle, sowohl die normalen und geknickte Typen, die in 15 von amyloid-beta-Aminosäuren. Sie verwendet eine modifizierte Art der cryo-Elektronen-Mikroskopie zu analysieren, die Kristalle. Cryo-Elektronen-Mikroskopie, deren Entwicklung gewann seine Schöpfer 2017 Nobel-Preis in Chemie, ermöglicht es Wissenschaftlern, um zu sehen, große Biomoleküle in außergewöhnliche Details. Professor Tamir Gonen ist ein Pionier des modifizierten Mikroskopie, genannt microcrystal-electron-diffraction, die es ermöglicht den Wissenschaftlern das Studium von Biomolekülen jeder Größe.