Genau wie Goldilocks gesucht Brei, war „genau richtig“,“ St. Jude Children ‚ s Research Hospital berichteten Wissenschaftler, dass targeting „genau richtig“ Ebenen des mutierten proteins könnte zu einem neuen therapeutischen Ansatz, um einige Fälle von Leukämie im Kindesalter. Die Ergebnisse erscheinen heute in der Fachzeitschrift Nature Communications.
„Die Ergebnisse schlagen eine neue Sicherheitsanfälligkeit, die erkundet werden können, für die Behandlung von etwa 10% der Patienten mit B-Zell-akute lymphatische Leukämie,“ sagte entsprechenden Autor Jinghui Zhang, Ph. D., Stuhl der St. Jude Department of Computational Biology.
Diese B-Fälle haben eine chromosomale Umlagerung, die erstellt einen mutierten Gens. Das gen sicherungen ein segment des IGH-Gens mit einem Teil der Onkogen DUX4, CRLF2 oder anderen Gens.
Die Studie lieferte die ersten detaillierten genomischen und epigenomic Karte des IGH-DUX4 Neuordnung und entdeckt, dass die Translokation tritt auf der zum schweigen gebracht Kopie des IGH-Gens. Basierend auf den Erkenntnissen, Zhang und Ihre Kollegen vorschlug, die „Goldlöckchen-Prinzip“ als Vorbild für die IGH-DUX4 Beitrag zu den B-ALL. B-ALLE Kunden, für über 80% der kindheit zu machen, dass es der häufigste Krebs bei Kindern.
Long-read sequencing
Zhang und andere St. Jude Forscher zuvor berichtet, dass die Assoziation zwischen der pädiatrischen und der IGH-DUX4 chromosomale Umlagerung. In dieser Studie, die Wissenschaftler lange Lesen, ganze genome und Transkription, Sequenzierung und andere Methoden, um eine genaue Landkarte der komplexen genomischen region, wo die Translokation aufgetreten ist. Long-read sequencing verwendet DNA-Segmente, die etwa 10-mal länger als das Häufig verwendete Sequenzierungs-Techniken.
Die Sequenzierung zeigte, dass die chromosomale Veränderung stellt DUX4 in der Nähe ein DNA-segment, das funktioniert normalerweise wie ein Verstärker der IGH Ausdruck.
DUX4 ist ein Transkriptionsfaktor, reguliert die Genexpression. Das protein wird normalerweise ausgedrückt früh in der embryonalen Entwicklung und nicht während der Entwicklung von B-Zellen. Aber wenn die Forscher überprüften, fanden Sie DUX4 Ausdruck war viel höher in der B-ALL-Patienten mit der IGH-DUX4-Umlagerung als bei der normalen embryonalen Entwicklung.
Die Kombination von long-read sequencing mit epigenetischen und 3-D genomic profiling bei der IGH-region, ergab eine überraschung. Forscher fanden heraus, dass die IGH-DUX4 Neuordnung wurde zum schweigen gebracht, auf die IGH-Allel.
B-Zellen und Goldlöckchen
IGH-Umlagerung ist ein normaler Bestandteil des B-Zell-Entwicklung und unerlässlich für die Produktion von Antikörpern. Während des Prozesses, eine Kopie des IGH-Gens wird nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, zum Ausdruck. Ausdruck des anderen ist epigenetisch reduziert sich um etwa 90%.
Die Forscher erwarteten, zu finden, die fusion-gen wurde ausgewählt für die Aktivierung und expression. „Wenn es um die oncoproteins, die konventionelle Weisheit ist, dass mehr ist oft besser für die tumor-Zellen,“ sagte Zhang. „Wir fanden das Gegenteil der Fall war.“
Co-Autorin Tanja Gruber, M. D., Ph. D., von St. Jude Onkologie, und Ihre Kollegen zeigten, dass die Zugabe von DUX4 zu Maus Blut-Stammzellen oder zu IGH-DUX4 B-ALL-Zellen erhöhte Zelltod über seinen Selbstmord (Apoptose) Weg. Die Erhöhung gespiegelt DUX4 Ebenen. „Das Potenzial von DUX4 als Quelle von onkogenen stress kann einen einzigartigen Winkel für die IGH-DUX4-Behandlung“ Gruber sagte.