Etwa ein Fünftel der Brustkrebs stellt mit hoher HER2-Proteine. HER2-positiver Brustkrebs, diese Tumoren in der Regel zeigen Sie ein aggressives Verhalten—eine größere Wahrscheinlichkeit der Metastasierung und Rezidiv und eine verringerte überlebensrate der Patienten als HER2-negative Arten—und physiologisch abhängig von der fülle von HER2. Diese Erkenntnisse veranlasste die Frage, wenn wir an den HER2-Weg von einer „HER2-süchtig‘ Krebse, die würden Krebs verlangsamen?
Umfangreiche Forschung in den 1980er und 90er Jahre zeigten, dass, in der Tat, die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs, die Zellen mit Antikörper binden spezifisch an HER2 könnte verlangsamen die Zellen-Wachstum in einem Labor Gericht.
Diese Befunde wurden bestätigt in Maus-Modellen und führte in der Folge zu der Entwicklung eines HER2-spezifischen Antikörper namens trastuzumab für den Einsatz im Menschen. Trastuzumab blockiert die Kommunikation zwischen HER2 und der tumor-Zellen und löst eine Immunantwort gegen die Krebszellen durch die Einbindung der host das Immunsystem.
Später, in drei klinischen Studien gezeigt, dass bei metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs eine Behandlung mit trastuzumab plus Chemotherapie wuchs langsamer, als die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Weitere klinische Studien zeigten auch positive Ergebnisse mit frühen Stadium HER2-positivem Brustkrebs.
Können wir aufhören, HER2-positivem Brustkrebs ohne Chemotherapie?
„Das Patienten-outcome hat sich deutlich verbessert, seit die US-amerikanische Food and Drug Administration genehmigt trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs“, sagte Dr. Rachel Schiff, associate professor in der Lester und Sue Smith Breast Center und in der Abteilung der molekularen und zellulären Biologie und Medizin an Baylor-College von Medizin. „Und das Ergebnis kann weiter verbessert werden, wenn zwei statt einer anti-HER2-Therapien, bezeichnet jetzt als duale anti-HER2-Therapie, werden verwendet, wie wir und andere gezeigt haben. Die mehr effektiv wir blockieren die HER2-Kaskade von Ereignissen, die stärker die antitumor-Wirkung.“
Die erhöhte Wirksamkeit der dualen anti-HER2-Therapie veranlasste die Forscher zu untersuchen, in Maus-Modellen das Ergebnis der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs, die ausschließlich mit anti-HER2-Therapien.
„Unsere Studien an Tieren zeigten, dass die Behandlung von Tumoren nur mit der dualen anti-HER2-Therapien und keine Chemotherapie führte zu einer vollständigen tumor-Ausrottung, die, wenn Sie übersetzt in die Klinik, kann Freizeit Patienten, die Toxizität und die Kosten im Zusammenhang mit der Chemotherapie,“ sagte Schiff, die auch ein Mitglied der Dan-L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Ermutigt durch diese vielversprechenden Ergebnisse, Dr. Mothaffar F. Rimawi, professor der Medizin und executive medical director und co-Leiter des Brustkrebs-Programm an der Dan-L Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor, Dr. C. Kent Osborne, professor der Medizin, Dudley und Tina Sharp Lehrstuhl für Krebsforschung und Leiter des Dan-L Duncan Comprehensive Cancer Center, Schiff und Ihre Kollegen vorgeschlagen, dass anti-HER2-Therapie allein würde reichen für die Behandlung einer Teilmenge von HER2-positivem Brustkrebs, die wirklich HER2-süchtig. Sie haben darüber hinaus vorgeschlagen, dass das hinzufügen einer Chemotherapie möglicherweise nicht bieten zusätzliche profitieren. Diese neuartige Strategie der schonende Chemotherapie, die auch als Behandlung de-Eskalation, wurde geprüft, indem die Forscher in der TBCRC006 klinischen Studie.
In dieser klinischen Studie, die Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs behandelt wurden für 12 Wochen mit lapatinib und trastuzumab ohne Chemotherapie. Lapatinib ist ein kleines Molekül, anti-HER2-Medikament, das unterbricht molekularer Signalwege, ausgelöst durch HER2. Kombination, trastuzumab und lapatinib unterbrechen verschiedenen molekularen Mechanismen, die Aktivierung von HER2 und damit blockieren die HER2-vermittelte Krebs-fördernde Wirkung.
Siebenundzwanzig Prozent der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs erzielt pathologischen komplettremission (pCR) – Ihre Tumoren verschwunden in der Brust trotz einer medianen Tumorgröße von 6 cm (2,4 Zoll). Diese klinisch bedeutsamen pCR-rate wurde nun bestätigt, in zwei ähnlichen Chemotherapie-sensitiven Studien, TBCRC023 und PAMELA, so Dr. Jamunarani Veeraraghavan, assistant professor an der Lester und Sue Smith Breast Center am Baylor in der Schiff-Osborne lab.
„Unsere und die der anderen Ergebnisse zeigte, dass nicht alle HER2-positivem Brustkrebs profitieren von der de-Eskalations-Strategie“, Veeraraghavan, sagte. „Wir brauchten einen plan zu unterscheiden Patienten, die Kandidaten für eine de-Eskalation Ansatz von denjenigen, die weitere Therapie.“
In dieser Studie veröffentlicht in den Annalen von Onkologie, die Forscher sah für Signale oder Biomarker, die es erlauben würde, Sie zu identifizieren, die Kandidaten für die de-Eskalation Ansatz bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs.
Das Auffinden der Tumoren, die nicht unbedingt die Chemotherapie
Basierend auf präklinischen und klinischen Beweis, der die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die wirklich HER2-abhängigen Tumoren, die möglicherweise profitieren von anti-HER2-Therapie allein würde müssen hohe Konzentrationen des HER2-Gens und-proteins. Weiterhin wird die Hypothese aufgestellt, dass die normalen oder mutierten status des PI3K Signalwegs, einen Schlüssel molekularen Signalweg, die Sie vermittelt, HER2-Signalgebung zur Förderung tumor-Wachstum, auch auf die Reaktion der diese HER2-abhängigen Tumoren eine anti-HER2-Therapien.
Mit Gewebeproben der Forscher hatte bereits von der TBCRC006 klinischen Studie erforschten Sie die Möglichkeit, dass man zwei statt einem biomarker (hohe Mengen von HER2-und PI3K-Signalweg-Aktivierung) wären Sie in der Lage vorauszusagen, welche Tumoren am ehesten reagieren würden, um die duale anti-HER2-Therapie, ohne Chemotherapie.
Sie fanden heraus, dass Patienten mit Tumoren, die sowohl hohe Konzentrationen von HER2 und eine intakte (normale) PI3K-signalweges, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit zu erreichen, pCR, als Patienten, die nicht diese Kriterien erfüllt sind—44 Prozent der Patienten mit hohen HER2-Ebenen und intakten PI3K Signalwegs erzielt pCR. Auf der anderen Seite nur 4 Prozent der Patienten, die nicht diese Kriterien erfüllt sind, erreicht die pCR.
Eine parallele ähnlichen Studie analysierten Gewebeproben von PAMELA klinischen Studie suchen, in HER2 exprimierenden RNA-und HER2-Signalgebung. Veröffentlicht in der Journal des National Cancer Institute, die Ergebnisse von dieser Studie unterstützen den Ansatz der Kombination der Biomarker HER2-RNA-Werte und HER2-Signalgebung, um besser vorherzusagen, welche Patienten am ehesten profitieren von der dualen anti-HER2-Behandlung.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es eine klinische Subtyp von Brustkrebs mit hoher HER2-Ebenen und intakten PI3K-Signalweg, der besonders empfindlich ist für die Behandlung von HER2-zielgerichtete Therapien ohne Chemotherapie,“ Schiff sagte. „Die Identifizierung dieser Tumoren durch die Messung der HER2-gen-Amplifikation und PI3K-Signalweg-status garantiert die Validierung.“