Obwohl das klassische Hodgkin-Lymphom ist in der Regel leicht zu behandeln heute, viele Aspekte der Krankheit immer noch ein Rätsel. Ein team am Max Delbrück-Center unter der Leitung von Professor Claus Scheidereit hat jetzt identifiziert ein wichtiges Signalmolekül in der Biologie dieser Lymphom: LTA. Es hilft, die Krebszellen wachsen ungehindert-zum Beispiel durch die Aktivierung der Gene, die für immun-checkpoint-Liganden, der Schutz der Tumorzellen vor dem körpereigenen built-in-defense-system.
Hodgkin-Lymphom ist ein Krebs, der sich in das lymphatische system und wird begleitet von Schwellung der Lymphknoten und andere Symptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Es ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von so genannten Hodgkin-Zellen und große mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen. Eine Besonderheit dieser form des Lymphoms ist, dass nur ein kleiner Anteil der Tumormasse besteht aus malignen Zellen. Die Schwellung der Lymphknoten ist mehr aufgrund der Tatsache, dass Hodgkin-Zellen senden signaling Moleküle, die Lymphozyten anzulocken und Ihnen zu ermöglichen, Wandern in die Lymphknoten.
Heute, recovery-raten für Patientinnen und Patienten mit Hodgkin-Lymphom sind gut: Mehr als 90 Prozent der Patienten mit einem lokalisierten Hodgkin-Lymphom und mehr als 80 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom geheilt werden können. „In Anbetracht jedoch, dass die Krankheit wirkt sich auf viele Jungen Menschen mit einem langen Leben vor Ihnen nach Abschluss der Behandlung, die Chemotherapie-die standard-form der Behandlung für die Krankheit –, erweist sich als problematisch“, sagt Professor Claus Scheidereit, Leiter der Arbeitsgruppe “ Signaltransduktion in Tumorzellen am MDC. Chemotherapie kann zu bleibenden Schäden an gesundem Gewebe, was zu Spätfolgen wie Herz-und Lungen-Erkrankungen, hormonelle Störungen, Unfruchtbarkeit, sowie zweittumoren. „Wir brauchen daher neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die verhindern, dass solche Probleme“, sagt Scheidereit.
NF-kB dauerhaft direkt im Zellkern der Krebszellen
Der Forscher und sein team arbeiten eng mit der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Stephan Mathas von der MDC und Charité — Universitätsmedizin Berlin, sowie mit weiteren MDC-Forschungsgruppen, genau zu untersuchen die Mechanismen, die dazu beitragen, die Entwicklung von Hodgkin-Lymphom. „Wir haben für eine lange Zeit bekannt, dass NF-kB spielt eine zentrale Rolle in der Krankheit“, sagt Scheidereit. Dieses ist ein Transkriptionsfaktor, steigert die Aktivität bestimmter Gene. Es befindet sich normalerweise in das Cytoplasma der Zelle, und nur vorübergehend wandert in den Kern, wenn erforderlich. Hier steuert es gen-expression und zurück in das Zytoplasma, sobald seine Arbeit getan ist. In Hodgkin-Zellen, jedoch NF-kB ist dauerhaft, befindet sich im Zellkern und beeinflusst die Aktivität von Genen in einer solchen Weise, dass anstelle von Durchlaufen den programmierten Zelltod, die Zellen vermehren sich ungehindert-und release-signaling-Moleküle, die locken-Lymphozyten in die erkrankten Lymphknoten. „Bis jetzt haben wir aber nur teilweise verstanden, warum NF-kB bleibt in den Kernen der Hodgkin-Zellen“, erläutert MDC-Forscher.
Um ein besseres Verständnis dieses Mechanismus, der das Wissenschaftler-team führte tests an Zellkulturen, um zu sehen, welche Moleküle von Hodgkin-Zellen und aktivieren NF-kB. Die Ergebnisse Ihrer tests veröffentlicht wurden, die in der Fachzeitschrift Blood. „Wir identifizierten einen Faktor, der abgesondert von Hodgkin-Zellen und aktiviert NF-kB: ein Signalmolekül namens lymphotoxin-alpha, oder LTA kurz“, sagt Dr. Eva Kärgel, ein Forschungs-Assistent in Scheidereit das team, der co-Autor der Studie. Eine Analyse von Daten aus Lymphknoten-Gewebeproben bestätigt, dass die Hodgkin-Lymphknoten produzieren eine erhebliche Menge von LTA. „Wir konnten auch zeigen, dass, Umgekehrt, hemmt LTA blockiert die NF-kB-Aktivität in Hodgkin-Zellen“, sagt Kärgel.
Ein Ziel für neue Therapiestrategien?
Mit Hilfe von genexpressionsanalysen, Scheidereit team von Wissenschaftlern konnte nachweisen, dass LTA spielt eine zentrale Rolle in der Indikation Hodgkin-Zellen: es wird Nicht nur aktivieren NF-kB, sondern es löst auch die Freisetzung von verschiedenen signalmolekülen, die dazu beitragen, die migration von Lymphozyten in die Lymphknoten und erstellen Sie eine günstige mikroumgebung für die Krebszellen. Es stellt auch sicher, dass die Krebs-Zellen exprimieren sogenannten immun-checkpoint-Liganden, die schützen Sie vor Angriffen durch das Immunsystem.
Es gibt einen Grund, dass LTA ist so aktiv in Hodgkin-Zellen: „Wir haben entdeckt, dass LTA upregulates sich durch eine positive feedback-Schleife“, erklärt Scheidereit. Ein regler namens A20, können die Bremsen auf dieser Schleife. Aber es ist oft mutierte in der Indikation Hodgkin-Lymphom, wird, verliert es seine Funktion als Kontroll-Mechanismus.
Mit LTA, MDC-Wissenschaftler haben eine wichtige Rolle in der progression der Krankheit von Hodgkin-Lymphom, wie Scheidereit, betont: „Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass LTA könnte ein gutes Ziel sein für die Diversifizierung der bestehenden Behandlungsstrategien für Hodgkin-Lymphom.“