Ein atomarer Sicht der Auslöser für den Herzschlag

Atomic-level-Studien der Architektur der kleinen Natrium-Kanal-Proteinen, die entscheidend für die Erzeugung elektrischer Signale, die beginnen, jeder Schlag des Herzens, sind die Vermittlung von markanten details über deren Funktion, Störungen, Störungen durch viele Krankheits-Mutationen, und Reaktion auf die Medikation.

Diese strukturelle Informationen könnten die basis für die Entwicklung besserer Diagnostik und Therapeutika für lebensbedrohende Herz-Rhythmus-Probleme, nach Ansicht der Forscher von der University of Washington School of Medicine in diesem Bereich tätig.

Ihre neuesten Erkenntnisse erscheinen Dez. 19 in der Zelle, in der Papier -, „Struktur der Kardialen Natrium-Kanal.“ Die senior-Autoren sind William Catterall und Ning Zheng, beide UW School of Medicine Professoren der Pharmakologie. Die ersten Autoren sind Daohau Jiang und Hui Shi, UW-Postdoc-fellows, die in der Pharmakologie.

„Die kardialen Natrium-Kanal nicht nur initiiert, der Herzschlag, die Mutationen in es auch Ursache tödlicher Herzrhythmusstörungen und Antiarrhythmika wirken direkt auf die Kontrolle der kardialen Rhythmen“, erklärte Catterall.

Das Herz ist sowohl ein Sanitär-und Elektro-marvel. Für jeden Herzschlag, elektrische Wellen Reisen durch ein gesundes Herz in einem Muster, das die Kontrolle über die Füllung und Pumpen in einem eng koordinierten Weise. Die rate, mit der der Impuls wird weitergegeben durch das Herzgewebe setzt auf Aktionen, die auf der molekularen Ebene in winzigen protein-Poren vorhanden im kardialen Zellmembranen.

Natrium-Ionen—eine Art von geladenen Teilchen—der Durchgang durch diese protein-Durchgänge in der Membran Grenze zwischen innen-und Außenseite der Zelle.

Kugelfisch Hafen ein toxin, das wirkt auf Nerv und Muskel, aber nicht Herz -, Natrium-Kanäle.

Die Aktivierung und schnelle Inaktivierung von diesen voltage-gated sodium channels sind Teil einer Reihe von elektrischen und physiologischen Ereignisse, die einen stetigen Herzschlag.

„Natrium-Kanäle arbeiten im Konzert mit Kalzium-Kanäle und Kalium-Kanäle, die für den Antrieb der Herzschlag auf eine einheitliche Frequenz für unser ganzes Leben,“ Zheng hingewiesen.

Wenn Natrium-Kanäle funktionieren nicht richtig, kann das Herz in Schwierigkeiten, sogar bis zu dem Punkt, der mit einem gefährlich schnellen und unkoordinierten Kontraktionen, die sind lebensbedrohlich, erklärten die Forscher.

Insbesondere die NaV (lateinische Abkürzung für Natrium -, V für die Spannung) 1.5 Kanal hat eine so unverzichtbare Rolle, dass bestimmte Mutationen in diesen Kanälen kann tödlich sein, weil andere Natrium-Kanäle im Herzen kann das nicht kompensieren Ihren Verlust. Diese Mutationen können zu gefährlichen Arrhythmien bei Erwachsenen und sogar plötzlichen Tod bei Kindern und Jungen Athleten.

Zum Glück, viele Herz-Rhythmus-Störungen können behandelt werden mit Medikamenten, block kardialen Natrium-Kanäle. Zum Beispiel, als UW Medizin Arzt Michael Lenaeus, einem UW assistant professor of medicine, Division of General Internal Medicine und ein co-Autor der Studie, stellte fest, Vorhofflimmern, oder „A-fib“ wird zunehmend häufiger bei älteren Amerikaner.

Dieser Zustand kann oft wirksam behandelt werden mit dem Medikament flecainid. In Ihrer aktuellen Studie, die Forscher versucht, zu lernen, unter anderem, wie Medikamente wie flecainid handeln innerhalb der vorherrschenden form der Natrium-Kanäle in kardialen Zellen.

Erhalten Sie eine hohe Auflösung, 3-D-Karte der Kanäle, verwendeten die Wissenschaftler erweiterten cryo-Elektronen-Mikroskopie an der neuen Beckman Center for Cryo-EM an der UW. Sie wollte erkunden, wichtige strukturelle Merkmale dieser Natrium-Kanäle und beziehen Ihre Konfiguration, um Ihre Handlungen in der normalen physiologischen Funktion, Funktionsstörung, Krankheit, Mutationen, toxin-Empfindlichkeit und die Pharmakologie von Antiarrhythmika.

Nach Meinung der Wissenschaftler Ihre Experimente liefern eine Blaupause für das Verständnis der vielen verschiedenen Aspekte der kardialen Natrium-Kanäle.

Einige der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Arbeit waren:

  • Eine Beschreibung der einige der Eigenschaften des NaV1.5-Kanal unterscheiden, dass Sie von anderen Natrium-Ionen-Kanäle in die Zellen des Herzens sowie in Nerven-und Muskelzellen.
  • Strukturelle Einblicke in die Wirkungsweise der verschiedenen Herzrhythmusstörungen Mutationen. Es gibt viele Teile der Natrium-Kanal-protein, das kann gestört werden durch Mutationen. Einige Mutationen stören die Aktivierung oder Inaktivierung der Natrium-Kanäle. Andere verursachen veränderte Funktion durch erstellen eines Kanals protein-Loch austretende Natrium kontinuierlich. Noch andere Mutationen, gefunden, Brugada-Syndrom, beeinträchtigen oder blockieren die Leitfähigkeit für Natrium-Ionen.
  • Chemische Erkenntnisse, wie die Herz-Rhythmus-Medikament flecainid Ziele der Innentasche der Ionen-Kanal und Stecker der zentralen pore führt Natrium-Ionen.
  • Die strukturellen Determinanten unterscheiden, dass tetrodotoxin empfindlich und unempfindlich Natrium-Kanäle. Tetrodotoxin, dem berüchtigten, tödlichen Gift im kugelfisch, ein Natrium-Kanal-blocker, die eine hohe Affinität für Natrium-Kanäle in Nerven und Muskeln, aber nicht für diejenigen, die in die Zellen des Herzens.
  • Ein Vergleich der Konformation eine wichtige Komponente des Natrium-Ionen-Kanäle, die „Sinne“ der Spannung über der Membran der Zelle und treibt die Kanäle von ruhenden zu aktivierten Status. Nach Ihrer raschen Aktivierung der kardialen Natrium-Kanäle inaktivieren innerhalb von 1 bis 2 Millisekunden, ein timing, das ist unerlässlich, regelmäßige Herz-Rhythmus.

Die Forscher waren in der Lage, um zu bestimmen, wie Mutationen stören kann die Aktivierung des Kanals oder gar beseitigen seiner geforderten raschen Inaktivierung in einer Vielzahl von Möglichkeiten.

In Ihrer Schlussfolgerung, die Forscher stellten fest, dass insgesamt die detaillierte, hochauflösende Strukturen waren Sie in der Lage zu erhalten, die die Herz-NaV1.5 Kanal-Sie erlaubt die Aufklärung der molekularen Grundlage für mehrere von seinen spezifischen, unverwechselbaren, vitalen Funktionen und wichtige Chemische Informationen, die für design und Entwicklung sicherer und wirksamer antiarrhythmische Medikamente.