Dutzende von nicht-onkologische Medikamente können Krebszellen töten

Medikamente für diabetes, Entzündungen, Alkoholismus—und auch für die Behandlung von arthritis bei Hunden—kann auch töten Krebszellen im Labor, entsprechend einer Studie durch Forscher am Broad Institute von MIT und Harvard und Dana-Farber Cancer Institute. Die Forscher systematisch analysiert Tausende von bereits entwickelten Medikament verbindungen und finden für fast 50, dass bisher unerkannte anti-Krebs-Aktivität. Die überraschenden Erkenntnisse, die auch offenbart neuartige Droge, Mechanismen und Ziele, deuten auf eine mögliche Weise zu beschleunigen die Entwicklung von neuen Krebs-Medikamenten oder Anpassung vorhandener Medikamente zur Behandlung von Krebs.

„Wir dachten, wir wären glücklich, wenn wir finden noch eine einzelne Verbindung mit anti-Krebs-Eigenschaften, aber wir waren überrascht, so viele“, sagte Todd Golub, chief scientific officer und Direktor des Krebs-Programm an der Broad, Charles A. Dana Investigator in der Menschlichen Krebs-Genetik am Dana-Farber und professor von Kinderheilkunde an der Harvard Medical School.

Das neue Werk erscheint in der Zeitschrift Nature Cancer. Es ist die größte Studie, die noch zu beschäftigen, der Breite s Drug Wiederverwendung von Hub, eine Sammlung, die umfasst derzeit mehr als 6.000 Drogen und verbindungen, die entweder von der FDA zugelassene oder nachweislich sicher in klinischen Studien (zum Zeitpunkt der Studie, der Hub hatte 4,518 Drogen). Die Studie markiert auch das erste mal Forscher durchleuchtet die gesamte Sammlung von meist nicht-Krebs-Medikamente, die für Ihre anti-Krebs-Fähigkeiten.

Historisch gesehen, haben die Wissenschaftler gestoßen sind, neue Verwendungen für die wenigen vorhandenen Medikamente, wie die Entdeckung von aspirin Herz-Kreislauf-Vorteile. „Wir haben die Umwidmung hub es den Wissenschaftlern ermöglichen, um diese Art von zufallsentdeckungen in gezielter Weise,“ sagte Studie erste Autor Steven Corsello, ein Onkologe am Dana-Farber, ein Mitglied der Golub-lab und Gründer der Droge Umwidmung Hub.

Die Forscher untersuchten alle verbindungen in das Medikament Umwidmung Hub auf 578 menschliche krebszelllinien aus der Breiten Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Mit ein molekulares barcoding-Methode bekannt als PRISM, der entwickelt wurde, in der Golub-Labor, die Forscher tagged jede Zelllinie mit einer DNA-barcode, so dass Ihnen pool von mehreren Zell-Linien zusammen, die in jedem Gericht und schneller Durchführung einer größeren experiment. Das team ausgesetzt, jede pool von barcoded-Zellen zu einer einzigen Masse aus der Umwidmung Bibliothek, gemessen und die überlebensrate der Krebszellen.

Sie fanden fast 50 nicht-Krebs-Drogen—einschließlich derer, ursprünglich entwickelt, um niedrigere Cholesterin oder Entzündung zu verringern—das tötete einige Krebszellen während Sie andere allein.

Einige der verbindungen getötet Krebszellen in unerwarteter Weise. „Die meisten bestehenden Krebs-Medikamente wirken durch die Blockierung von Proteinen, aber wir finden, dass die verbindungen handeln kann durch andere Mechanismen,“ sagte Corsello. Einige der vier-Dutzend Medikamente, die er und seine Kollegen identifiziert, die erscheinen, zu handeln, nicht durch die Hemmung eines proteins, sondern durch die Aktivierung eines proteins oder Stabilisierung einer protein-protein-Interaktion. Zum Beispiel, das team fand heraus, dass fast ein Dutzend nicht-onkologische Medikamente getötet Krebs-Zellen exprimieren ein protein namens PDE3A durch die Stabilisierung der Interaktion zwischen PDE3A und ein weiteres protein namens SLFN12—einen bisher unbekannten Mechanismus für einige dieser Medikamente.

Diese unerwartete Droge Mechanismen, die waren einfacher zu finden, mit der Studie cell-Ansatz, bei dem Maßnahmen, die das überleben der Zelle, als mit herkömmlichen non-cell-based high-throughput-screening-Methoden, Corsello sagte.

Die meisten der nicht-Onkologie-Medikamente, die getötet Krebszellen in der Studie so Tat, durch die Interaktion mit einem bislang nicht erkannte molekularen Ziel. Zum Beispiel, die anti-inflammatory Droge tepoxalin, ursprünglich entwickelt für die Verwendung in Menschen, aber zugelassen für die Behandlung von Arthrose bei Hunden, tötete die Krebszellen, die durch Auftreffen auf ein unbekanntes Ziel in Zellen, die overexpress das protein MDR1, die allgemein Laufwerke Resistenz gegen Chemotherapeutika.

Die Forscher waren auch in der Lage, vorherzusagen, ob bestimmte Medikamente töten könnten, jede Zelle der Zeile, indem man die Zell-Linie, die genomischen Eigenschaften, wie Mutationen und Methylierung Ebenen, die aufgenommen wurden in das CCLE Datenbank. Dies deutet darauf hin, dass diese features eines Tages als Biomarker zur Identifizierung von Patienten, der meiste wahrscheinliche nutzen von bestimmten Medikamenten. Zum Beispiel der Abhängigkeit von Alkohol Medikament disulfiram (Antabuse) getötet Zelllinien, die Mutationen, die Ursache der Erschöpfung der metallothionein-Proteine. Verbindungen mit vanadium, ursprünglich entwickelt zur Behandlung von diabetes, getötet Krebszellen ausgedrückt, dass die Sulfat-transporter SLC26A2.

„Die genomischen Eigenschaften gab uns einige erste Hypothesen darüber, wie die Drogen sein könnte, die Schauspielerei, die können wir nehmen Sie dann wieder zur Untersuchung im Labor,“ sagte Corsello. „Unser Verständnis, wie diese Medikamente töten Krebszellen gibt uns ein Ausgangspunkt für neue Therapien zu entwickeln.“

Die Forscher hoffen, dass die Untersuchung der Wiederverwendung-Bibliothek-verbindungen in mehr Krebs-Zelllinien und wachsen der hub auch mehr verbindungen, die getestet wurden, in den Menschen. Das team wird auch weiterhin zu analysieren, die Fundgrube von Daten aus dieser Studie, die freigegeben wurden, offen (https://depmap.org) mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft, um besser zu verstehen, was treibt die verbindungen der‘ selektiven Aktivität.