Nutzung einer Sonde verwendet, um Bild des Gehirns bei der Diagnose der Alzheimer-Krankheit und Verwandte Demenzen, Wissenschaftler am Dana-Farber Cancer Institute und Massachusetts General Hospital (MGH) haben erfolgreich abgewickelt Patienten-abgeleiteten Zellen des Gehirns eines abnormen proteins im Zusammenhang mit Demenz und andere neurogenerative Erkrankungen.
Die Ergebnisse, berichtet in der Fachzeitschrift eLife, ein neues Werkzeug zur Untersuchung der Akkumulation von abnormalen tau-protein, das Auftritt, in den Zellen des Gehirns von Patienten mit Alzheimer-Krankheit und andere Formen der Demenz, sagen Forscher. Es kann helfen, zu prüfen, welche Auswirkungen das schnelle entfernen von anormalen tau von Zellen und kann auch empfehlen, Möglichkeiten der Verhinderung oder Umkehr einer Anhäufung des proteins.
„Tau hat eine wichtige Rolle in der Zelle: es bindet und stabilisiert Strukturen, genannt Mikrotubuli, die geben den Zellen Ihre Form“, sagt Fleur Ferguson, Ph. D., von Dana-Farber, co-erste Autor der Studie mit M. Catarina Silva, Ph. D., von MGH. „Aber auch bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer, frontotemporale Demenz [FTD] und progressive supranukleäre Lähmung, abnormale tau sammelt sich in Gehirn-Zellen, die verbunden sein können, um das Fortschreiten der Krankheit. Wir wollen verstehen, mehr über die Rolle, die diese aberrante Proteine spielen in der Krankheit.“
Das neue tool erstellt wurde, indem Sie eine molekulare Sonde verwendet, die in der Positronen-emissions-Tomographie (PET) – Scans für die Alzheimer-oder andere tau-Erkrankungen und ändern Sie es für einen neuen Zweck. Die Sonde namens T807, bindet spezifisch an den abnormen tau-protein. Wenn die Sonde markiert ist, mit einem radioaktiven Isotop, die Bindung an die anormalen tau nachgewiesen werden können, die von einem PET-scanner, der angibt, das Vorhandensein der Krankheit.
Zur Ausrüstung T807 für seine neue Verwendung, Forscher Links aus dem radioaktiven label und stattdessen verknüpft die Masse eines Moleküls, einer E3-ligase Rekrutierung von Liganden, die an die Zelle bindet die Maschinen für die Entfernung unerwünschter Proteine. Die neue, dual-action-form der T807—namens QC-01-175—krallt sich sowohl abnorme tau-und der protein-Abbau-Maschinerie bringt Sie eng zusammen. Diese Nähe ermöglicht die anormalen tau zu ubiquitinated—gebundenen ubiquitin-Proteine—eine änderung, die im wesentlichen labels als zellulären Müll. Ubiquitinierung sendet die unerwünschte tau zu der Zelle Proteasom, wo es abgebaut und ausgeschieden. Im Effekt, QC-01-175 wird eine Vorrichtung für die Fütterung von toxischen tau in der Zelle ist Müll-Entsorgung.
Wenn die Forscher testeten das neue tool für tau-Abbau im Labor Kulturen von Neuronen abgeleitet von Patienten mit tau-Mutationen im Zusammenhang mit FTD-Informationen und Zellen von gesunden Freiwilligen, es funktionierte wie vorgesehen. Er räumte die anormalen tau aus Zellen von Patienten mit FTD, während mit minimaler Wirkung auf die tau in Neuronen von gesunden Probanden. (Es zeigte einige off-target-Effekte, die sich mit einer kleinen Anzahl von Proteinen, die andere als abnormal tau, aber die Forscher haben Strategien zur Reduzierung solcher Effekte.) Wichtig ist, die Behandlung der FTD-Zellen mit QC-01-175 reduziert Ihre Anfälligkeit für stress und verbessert Ihr überleben, was darauf hinweist, dass der Abbau von anormalen tau-möglicherweise therapeutische Vorteile.
Die Ergebnisse zeigen, QC-01-175 Wert als ein Forschung Werkzeug, das Papier, die Autoren sagen, nützlich für die Erkundung der Prozess der abnormen tau-Akkumulation und die Auswirkungen auf die Zellen des schnellen Abbau des proteins. Sie unterstreichen auch, wie mit gezielter Proteinabbau-Technologie kann verwendet werden, um die Transformation eines protein-Bindemittel in einem funktionellen Molekül mit pharmakologischen Effekte auf die Zellen. Forscher erforschen jetzt diese Strategie in Tiermodellen der Demenz und den ausbau der Arbeit Ziel zusätzliche Proteine, die Fahrt neurodegeneration.