Menschen, die leiden von Adipositas und Typ-2-diabetes sind eher Opfer von Infektionskrankheiten. Beide Bedingungen beeinflussen das Immunsystem und steigern somit das Risiko von Infektionen. Wissenschaftler haben lange versucht, ein tieferes Verständnis der zugrunde liegende Mechanismus Schwäche des Immunsystems von adipösen und diabetischen Individuen.
Eine Studie, durchgeführt an der Universität von São Paulo Biomedical Science Institute (ICB-USP) in Brasilien hat nun gezeigt, dass die Neigung der Menschen mit Adipositas und Typ-2-diabetes Vertrag ansteckenden Krankheiten im Zusammenhang mit Veränderungen der Neutrophilen Granulozyten, das sind weiße Blutkörperchen, die Teil des Immunsystems und entzündliche Reaktion und die ersten Zellen reagieren auf die Anwesenheit eines invasiven Erreger in den Organismus.
Ergebnisse der Studie wurden gerade veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte, ein online-journal im Besitz von Springer-Natur. Die Studie entstand aus der Doktorarbeit der Biochemiker Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara und wurde betreut von Biologin Tatiana Carolina Alba-Loureiro, derzeit an der Southern Cross University (UNICSUL).
Die Studie wurde bei ICB-USP im Labor ehemals unter der Leitung von Professor Rui Curi, der aktuell bei Butantan-Institut und UNICSUL.
„Kuwabara Forschung ist sehr wichtig, weil es zeigt, dass die Bedingungen für die insulin-Resistenz, die wir nennen das metabolische Syndrom, im Zusammenhang mit einer wesentlichen änderung Neutrophilen Granulozyten. Außerdem schlägt Sie vor, diese Veränderung erklären kann, die die Anfälligkeit von adipösen Menschen und Diabetikern auf infektiöse Prozesse,“ sagte Curi.
Kuwabara erinnerte daran, dass der Mechanismus, der die macht der fettleibigen und diabetischen Individuen anfälliger für schwere Infektionskrankheiten schon immer schlecht verstanden. „Wir finden die Antwort, indem Sie untersuchen, was passiert in Neutrophilen Granulozyten zu transmembrane protein und toll-like-rezeptor TLR4, wenn es erkennt das toxin LPS auf eingedrungene Krankheitserreger“, sagte er.
Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind eine Familie von Proteinen, die eine Schlüsselrolle im angeborenen Immunsystem. Gestörte Aktivierung von TLR4 ist ein Mechanismus, der schwächt die Fähigkeit von Zellen des Immunsystems, um Krankheitserreger zu bekämpfen.
„TLR4 ist ein Membran-rezeptor und ist in der äußeren Membran der meisten Zellen im Organismus, aber seine wichtigste Rolle erfolgt in Immunzellen. Wenn TLR4 Kontakt mit dem eindringenden Krankheitserreger, Sie löst eine Immunantwort des Organismus,“ sagte Kuwabara.
TLR4 aktiviert wird, wenn es kommt in Kontakt mit gram-negativen Bakterien. Genauer gesagt, TLR4-Aktivierung tritt auf, wenn der rezeptor erkennt ein toxin genannt Lipopolysaccharid (LPS) in der äußeren Membran von gram-negativen Bakterien. Wenn dies geschieht, TLR4 sagt dem Organismus, mehr zu produzieren entzündungsstoffe, die zur Bekämpfung der eindringenden Krankheitserreger. LPS ist ein Lösliches endotoxin und kann auch gefunden werden in den Blutkreislauf von infizierten Personen.
Gram-negative Bakterien gehören zu den wichtigsten Ursachen von schweren Infektionskrankheiten wie Chlamydien, Brucellose, Salmonellose, meningitis, cholera, syphilis und Pest, UA.
Die Studie ist Teil der regelmäßigen grant-Projekt „Die Rolle der Neutrophilen bei der Entzündungsreaktion bei Typ-2-diabetes mellitus: zelluläre und molekulare Mechanismen, die“ für die Alba-Loureiro ist principal investigator, und verbunden mit dem Thematischen Projekt „Zelluläre und molekulare Mechanismen der Insulinresistenz und inflammation bei adipösen Wistar-Ratten und schlanke Goto-Kakizaki-Ratten: Ursachen und Verbände mit der Ernährung und Bewegung,“ für die Curi ist principal investigator.
Kuwabara ist derzeit ein Postdoc-Forscher an der ICB-USP, mit einem Stipendium von FAPESP. Seine Forschung wird betreut von Professor José Cipolla Neto.
Experimentelle Modelle
Um zu verstehen, die TLR4-Aktivierung Mechanismus bei übergewichtigen Menschen und Diabetikern, Kuwabara Experimente mit zwei verschiedenen experimentellen Modellen mit Goto-Kakizaki (GK) und Wistar-Ratten.
Der GK-Ratte Wistar substrain entwickelt in Japan in den 1970er Jahren für die Studie des diabetes. Spontan zeigt alle klassischen Symptome von Typ-2-diabetes, wie insulin-Resistenz, Fasten Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, erhöhten Triglyceriden und Cholesterin im Blut. Diese Ratten wurden vor allem importierte für das experiment bei ICB-USP und sind die einzigen GK-Ratten in Brasilien.
Das zweite Modell verwendet in der Studie wurden Wistar-Ratten, einem der am häufigsten verwendeten rattenstämme in wissenschaftlichen Studien. In diesem Fall, Sie wurden gefüttert eine fettreiche Diät (60% der Kalorien aus Fett) oder ein Steuerelement-Diät für acht Wochen. Mindestens acht Tiere wurden in jedes Modell.
Nach acht Wochen auf der fettreichen Diät, die Wistar-Ratten zeigten Adipositas, Leber Fett Akkumulation, Glukose-Intoleranz, Insulinresistenz und Entzündungen.
Zur Bewertung der Neutrophilen-Antwort auf LPS, LPS intratracheal instillation erfolgte an Ratten in den Modellen für Adipositas und Typ-2-diabetes. Eine Kanüle eingeführt wurde, in der Luftröhre und LPS in Lösung injiziert wurde direkt in die Atemwege.
Nach sechs Stunden, die Ratten wurden eingeschläfert, um zu bestimmen, die Reaktion des Immunsystems auf LPS-installation in jeder Gruppe. Blutproben wurden entnommen und die bronchoalveoläre lavage durchgeführt wurde, zu sammeln Neutrophilen aus der entzündlichen Umgebung.
Analyse der Immunantwort auf LPS, Neutrophile Granulozyten, isoliert aus der lavage wurden gezählt, Zytokin-und chemokin-Volumen wurden gemessen, und die Aktivität der myeloperoxidase (MPO), ein Enzym, als ein Neutrophilen-marker evaluiert.
Die Forscher fanden heraus, dass LPS intratracheal instillation gefördert neutrophil migration in die Lunge. Die Anzahl der Neutrophilen Granulozyten, werden in der bronchoalveolar lavage kleiner war in den adipösen Ratten und GK-Ratten, als in der Kontrollgruppe. Ebenso die adipösen Ratten und GK-Ratten zeigten weniger MPO-Aktivität und geringere Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen als in der Kontrollgruppe.
„Nach LPS-stimulation beobachteten wir weniger Lebensfähigkeit in Neutrophilen Granulozyten, gesammelt von der GK-Ratten. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe, Blut-Neutrophilen aus GK-Ratten zeigten eine höhere Sterberate in Bezug auf die Zellmembran-Integrität-Verlust und erhöhte Konzentrationen von cleaved caspase-3, ein protein, das spielt eine wichtige Rolle im Zelltod“, sagte Kuwabara.
„Mit Hinblick auf den adipösen Ratten, wir fanden den Neutrophilen Granulozyten werden anfälliger für Zelltod, auch während die im Blut zirkulieren und damit vor der Migration in die Lunge zu bekämpfen die Entzündung, die durch LPS-instillation.“
Die Daten zeigten, dass die Neutrophilen-Reaktion von GK-und obese-Ratten mit LPS beeinträchtigt wurde, Kuwabara Hinzugefügt. In anderen Worten, Sie wurden LPS-toleranten. „Diese Toleranz erklären kann, die höhere Todesraten bei adipösen Patienten und Diabetikern als Folge einer bakteriellen Infektion,“ sagte er.
Biochemische Grund
Nach Curi, die Studie ist wichtig, weil es gelang der Nachweis, dass Neutrophile Granulozyten beteiligt waren, in einer augmented-entzündlichen Prozess, bei adipösen und diabetischen Ratten.
„Also, wenn die Neutrophilen Granulozyten kommen in Kontakt mit Bakterien, Sie sind nicht in der Lage, wirksam zu reagieren, um diese Agenten. Dies ist, wie die infektiösen Prozess installiert ist,“ sagte er.
TLR4 ist ein wesentlicher rezeptor der angeborenen Immunantwort, und der Verlust seiner Aktivierung gefährdet den entzündlichen Prozess und die Reaktion auf eine Infektion.
„Jetzt wissen wir den biochemischen Grund, warum übergewichtige Menschen und Diabetiker Individuen werden eher zur Entwicklung von Krankheiten. Weitere Forschung ist notwendig, um herauszufinden, warum TLR4 inaktiviert ist in Neutrophilen Granulozyten, wie beschrieben,“ Curi sagte.